El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer. Existen factores de riesgo conocidos como la edad avanzada y la historia familiar de cáncer de mama. La mayor parte del cáncer de mama es esporádico, sólo del 5 al 10% son atribuibles a mutaciones de la línea germinal en genes de susceptibilidad. Del 15 al 20% se producen en agregaciones familiares, que se deben a interacciones de múltiples genes y factores ambientales, o a genes de baja penetrancia.
Existen modelos que estiman la probabilidad de ser portadora de mutación en BRCA1/2, como: el modelo de Couch, Myriad II y BRCAPRO.


Objetivos.

1. Determinar la prevalencia de mutaciones BRCA1/2.
2. Estimar la frecuencia de mutaciones BRCA1 y en función de sus antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario.
3. Estudiar si existen otros tumores más frecuentes en los familiares en relación con los casos de cáncer de mama esporádicos.
4. Estudiar las características clínico-patológicas comparando casos esporádicos y los debidos a mutaciones en los genes BRCA1/2.
5. Conocer la utilidad en nuestra población de los modelos capaces de predecir la probabilidad de mutación BRCA1/2.


Material y métodos.

Se seleccionaron 124 mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 41 años, no seleccionadas por su historia familiar. Entre los años 1989-1999.

La estrategia utilizada para el análisis de BRCA1/2, fue inicialmente un cribado mediante TT-SSCP, cuando se localizaba un patrón anómalo, se caracterizaba la alteración mediante secuenciación directa.





Resultados.

Hemos localizado 6 mutaciones patogénicas y 13 mutaciones de significado incierto. La prevalencia de mutaciones en los genes BRCA en nuestra población es de 5.6%. BRCA1 0.8% y BRCA2 4.8%.

El grupo de alto riesgo constituido por mujeres con cáncer de mama antes de los 41 años y un familiar de 1° grado con cáncer de mama/ovario, o familiar varón con cáncer de mama, tienen un RR 4.92, con p=0.037. En el grupo con antecedentes de cáncer de ovario en la familia, el RR es 10.74, y p=0.005.

Respecto a las características clínico-patológicas, sólo hemos detectado diferencias en el estadio. No se han encontrado diferencias respecto a la supervivencia.

Entre los métodos de predicción de probabilidad de mutación BRCA, el modelo de Frank y BRCAPRO son los de mayor sensibilidad y especificidad.


Conclusiones.

La frecuencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 es 5.6%. La mayor parte de las mutaciones definitivas encontradas (6 de 7) se localizaron en el gen BRCA2 (85.7%). La mayor parte de las mutaciones caracterizadas en BRCA2 (66.7%) se encuentran localizadas en el interior del exón 23.

Las pacientes con familiares de primer grado con cáncer de mama u ovario, o con un varón afecto de cáncer de mama en su familia, forman un grupo, clasificado de "alto riesgo", donde se encuentran mutaciones BRCA en un porcentaje (15.4%) significativamente mayor (p=0.037) al resto de las pacientes (3.1%). Los antecedentes familiares de cáncer de ovario son significativamente mayores (p=0.005) entre las portadoras de mutaciones en BRCA (37.5%) que entre las no portadoras (3.5%).

Las mujeres portadoras de mutación BRCA se diagnostican en estadíos más avanzados que las mujeres no portadoras.

Los métodos predictivos de mutación en BRCA1/2, Myriad II y BRCAPRO, son útiles para seleccionar pacientes en nuestra muestra .

Considerando la baja frecuencia de mutaciones BRCA1/2, otros factores genéticos actualmente desconocidos deben jugar un papel importante.

Estos resultados no hacen aconsejable un estudio molecular de BRCA en mujeres con cáncer de mama por el único hecho de haberlo desarrollado a una edad temprana.

Breast cancer is the most frequent tumour in women and hereditary predisposition may contribute to it in a small subset of patients. Up 5 to 10% can be attributed to mutations in BRCA1/2.

Between 1989 -1999, we selected 124 breast cancer women, diagnosed before 41 years, not selected by their family history. In this group, mutations in BRCA1/2 genes were studied. The strategy used for the analysis of BRCA1/2, was initially amplified by PCR, mutation screening through SSCP, and abnormal bands were directly sequenced.

Seven patients (5.6%) were found to have pathogenic mutations: one in BRCA1 (0.8%) and six in BRCA2 (4.8%). Most pathogenic mutations (6 of 7) were located in BRCA2 (85.7%). Most mutations characterized in BRCA2 (66.7%) are located in exon 23.

The patients with first degree relatives suffering from breast or ovarian cancer, or having a male relative with breast cancer were classified as "high risk". In this high risk group 4 of 26 women (15.4%) were BRCA mutation carriers, compared with 3 of 96 women (3.1%) without those previously defined familial characteristics (p=0.037). The familial history of ovarian cancer is also different between BRCA mutation carriers (37.5%) and those not harbouring any mutation (3.5%) (p=0.005).

BRCA mutation carriers were diagnosed in more advanced stages of breast cancer.

Several models may estimate the probability of presenting a mutation in BRCA1/2,. In our sample Myriad II and BRCAPRO, are useful to predict the presence of mutations. Considering the low frequency BRCA1/2 mutations, other currently unknown genetics factors should play an important role.

These results do not make advisable a molecular study of BRCA1/2 mutations in women developing breast cancer at an early age. Familial history should be considered as the most relevant factor.