El etanol induce daño inflamatorio en hígado y cerebro: Papel de la vía de señalización asociada a los receptores IL-1RI/TLR4

Author

Blanco Sánchez, Ana María

Director

Valles Martí, Soraya

Guerri Sirera, Consuelo

Date of defense

2007-05-25

ISBN

9788437068305

Legal Deposit

V-2832-2008



Department/Institute

Universitat de València. Departament de Patologia

Abstract

Está bien establecido que el alcohol es un tóxico para numerosos órganos, especialmente para el hígado y el cerebro, causando en ellos una gran variedad de cambios bioquímicos, fisiológicos y funcionales. De los numerosos mecanismos que se han postulado como implicados en la hepatopatía alcohólica y en el daño cerebral inducido por el alcohol, la aparición de procesos inflamatorios parece tener un papel esencial. Hemos demostrado que tras el consumo crónico de alcohol, se produce un incremento en la liberación de mediadores inflamatorios (IL-1, iNOS y COX-2) y daño celular por apoptosis, tanto en hígado como en cerebro, y que este daño está asociado a la activación de la señal inflamatoria de los receptores IL-1RI y TLR4 (MAPK, NF-kappaB y AP-1) inducida, tanto en los hepatocitos, como en las células astrogliales. La respuesta inflamatoria inducida por el etanol en los astrocitos, se debe a una interacción del etanol sobre IL-1RI y TLR4, ya que la inhibición de estos receptores con anticuerpos bloqueantes específicos (anti-TLR4 e -IL-1RI), previene la activación de mediadores inflamatorios y muerte celular causada por el alcohol. Esta interacción del etanol sobre IL-1RI y TLR4 no es directa, sino que puede estar relacionada con la capacidad del etanol de alterar los lípidos de membrana. Los lipid rafts (LR) son microdominios de membrana ricos en colesterol y esfingolípidos, cuya implicación en transducción de señales y endocitosis está cada vez más demostrada. Nuestros resultados muestran que el etanol puede activar a estos receptores facilitando su reclutamiento en los lipid rafts (LR) caveolae, promoviendo su señalización intracelular, ya que también observamos una traslocación de proteínas que intervienen en su señalización, como IRAK y P-ERK. Además, la inducción de la señalización del receptor IL-1RI promovida por el etanol, genera una internalización y endocitosis caveolar de este receptor, causando endosomas aberrantes de gran tamaño. En conclusión, uno de los mecanismos implicados en la neuroinflamación inducida por el etanol, sería a través del reclutamiento y activación de TLR4/IL-1RI en LR caveolae, promoviendo un aumento en su señalización a través de la endocitosis mediada por caveolas.


It is well established that alcohol is toxic for a great number of organs, especially for liver and brain, causing biochemical, functional and physiological alterations. Numerous mechanisms have been implicated in alcoholic liver disease and brain damage induced by ethanol, but the initiation of inflammatory processes seems to be an essential role. We have demonstrated that chronic alcohol consumption induce inflammatory mediators release (IL-1, iNOS and COX-2) and apoptosis cell damage, in the liver and the brain, and this damage is associated with activation of the receptors IL-1RI/TLR4 inflammatory signalling response (MAPK, NF-kappaB and AP-1) induced by ethanol, in both hepatocytes and astroglial cells. The inflammatory response induced by ethanol in astrocytes is due to an interaction of ethanol with IL-1RI and TLR4, because inhibition of these receptors with blocking antibodies prevents inflammatory mediators induction and cell death caused by ethanol. The action of ethanol on these receptors is not a direct interaction, because ethanol's actions are induced by alterations of membrane lipids. Lipid rafts (LR) are enriched membrane cholesterol microdomains, implicated in signal transduction and endocytosis. Our results show that ethanol activates these receptors, facilitating their recruitment into LR caveolae, promoting signalling response, because we also observed the traslocation of signalling proteins, such as IRAK and P-ERK. Additionally, the induction of IL-1RI receptor signalling caused by ethanol generates IL-1RI internalization and caveolar endocytosis, causing the formation of enlarged endosomes in the cytoplasm. In conclusion, our results suggest that ethanol activates TLR4/IL-1RI by promoting the recruitment of these receptors into the LR caveolae, leading to activation and signalling by a caveolae-mediated endocytosis. Our data suggest that TLRs receptors, particularly TLR4/IL-1RI, are important targets of ethanol-induced inflammatory damage in the brain.

Subjects

616.4 - Pathology of the lymphatic system, haemopoietic (haematopoietic) organs, endocrines

Knowledge Area

Facultat de Medicina i Odontologia

Documents

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