Impacto del síndrome metabólico en la resistencia a la recanalización arterial y en el pronóstico de los pacientes con oclusión aguda de la arteria cerebral media tratados con activador tisular del plasminógeno

Abstract

La recanalización arterial precoz es un punto clave para alcanzar un buen pronóstico funcional tras un ictus isquémico. El síndrome metabólico (SM) podría jugar un papel en la evolución de los pacientes con ictus isquémico tratados con activador tisular del plasminógeno (tPA) por vía sistémica (a) por su asociación a un estado protrombótico que podría interferir en la recanalización arterial inducida por tPA y (b) porque varias de las alteraciones metabólicas que acompañan al SM podrían contribuir a amplificar el daño cerebral post-isquémico. La presente tesis pretende probar la hipótesis surgida de trabajos previos de nuestro grupo sobre el papel del SM como predictor de resistencia a la recanalización y mal pronóstico en el ictus isquémico por oclusión aguda de la arteria cerebral media (ACM) tratados con tPA iv utilizando el Dúplex transcraneal (DTTC) para detectar recanalización de la ACM en tiempos más precoces (con más implicación para la práctica clínica en la indicación de terapia de rescate por vía intraarterial) así como analizar el valor pronóstico de algunos de los biomarcadores más relevantes asociados a SM y resistencia a la insulina. Para ello se seleccionaron 234 pacientes consecutivos con un ictus por oclusión aguda de la ACM, detectada mediante DTCC, que recibieron tPA iv en <4.5h desde el inicio de los síntomas en la Unidad de Ictus del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. El DTCC se repitió a las 2 horas del inicio del tPA y se registraron los patrones TIBI (Thromblysis In Brain Ischemia). La resistencia a la recanalización se definió como la ausencia de recanalización completa a las 2 horas. El SM se diagnosticó según la definición unificada y consensuada que se publicó en el 2009 (Alberti KG et al. Circulation 2009). La gravedad del ictus se cuantificó justo antes de la administración del tPA y a las 24h después del tratamiento mediante la escala NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale). Se realizó un tomografía computerizada (TC) de control a las 24-36h. Se definió mejoría neurológica dramática como la reducción de 10 o más puntos en la escala NIHSS en las primeras 24 horas (o NIHSS de 0-1 a las 24h) y mal pronóstico funcional como una puntuación en la escala de Rankin modificada >2 a los 90 días. La transformación hemorrágica sintomática (HICs) se consideró ante la presencia de cualquier tipo de hemorragia en la TC de control asociada a una reducción de 4 o más puntos en la escala NIHSS. El volumen del infarto se calculó en la TC de control midiendo el volumen de la hipodensidad (mediante la fórmula 0.5x a x b x c). Este estudio demuestra que el SM es un factor predictor independiente de resistencia a la recanalización arterial a las 2 horas desde el inicio del tratamiento trombolítico endovenoso en pacientes con ictus por oclusión de la ACM así como de peor recuperación neurológica precoz (en términos de mejoría neurológica dramática). Además, el SM se asocia a un peor pronóstico funcional a los 90 días, aunque esta asociación desaparece al ajustar por el resto de variables asociadas a mal pronóstico. El SM se asocia también a mayor volumen de infarto y una mayor tasa de HICs aunque esta asociación no es independiente del resto de covariables. Los pacientes SM tienen niveles significativamente superiores de PAI-1 activo y de PCR aunque no se ha demostrado influencia de estos biomarcadores en la resistencia a la recanalización arterial, HICs, volumen de infarto ni mejoría neurológica precoz. Sin embargo, los niveles elevados de PCR se asociaron a mal pronóstico funcional.

Early arterial recanalization is a key point to achieve good functional outcome after ischemic stroke. Metabolic syndrome (MS) might lead to a worsening of stroke outcome in patients treated with tissue plasminogen activator (tPA) for several reasons: (a) first, MS, through its association with a prothrombotic state, could interfere with tPA-induced arterial recanalization and (b) secondly, many of the metabolic abnormalities related to MS could amplify cerebral ischemic damage. This thesis aims to test the hypothesis that emerged from previous work by our group (MS as a predictor of poor outcome in ischemic stroke due to middle cerebral artery (MCA) occlusion treated with intravenous thrombolysis) using Transcraneal Duplex (TCCD) to detect MCA recanalization in earlier time points (when rescue neurointervencional procedures may be still indicated to achieve arterial recanalization) and to analyze the prognostic value al baseline of some of the most relevant biomarkers associated with MS and insulin resistance. A total of 234 consecutive ischemic stroke patients treated with IV tPA within 4.5 hours from symptoms onset at University Hospital Germans Trias i Pujol Stroke Unit and who showed an MCA occlusion on prebolus TCCD examination were prospectively included. TCCD was repeated at 2 hours after tPA. TIBI (Thrombolysis In Brain Ischemia) grades were recorded. Resistance to thrombolysis was defined as the absence of TCCD-assessed complete MCA recanalization at 2 hours after tPA infusion. MS was diagnosed following the unified criteria of the last joint interim statement (Alberti KG et al. Circulation 2009). Stroke severity was measured by the NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) at baseline and at 24 hours after tPA administration. A CT scan was performed on admission and 24-36 hour after tPA. Dramatic neurological improvement was defined as a decrease in ≥10 points in the NIHSS score in the first 24 hours. Poor outcome was defined as a modified Rankin score >2 at 3 months. Symptomatic intracerebral hemorrhage (SICH) was defined as any hemorrhagic transformation in follow-up CT scan with NIHSS score worsening ≥4 points. Infarct size was assessed in follow-up CT scan by measuring hypodensity volume using ABC/2 method. This study demonstrates that MS is an independent predictor of resistance to thrombolysis at 2 hours from tPA administration in MCA occlusion stroke patients and worse early neurological recovery (in terms of dramatic neurological improvement). In addition, MS is associated with poor functional outcome at three months, although this association disappeared after adjustment for other variables associated with poor outcome. MS is also associated with an increased infarct volume and a higher SICH rate although this association is not independent of other covariates. Patients with MS have significantly higher PAI-1 and CRP levels. We didn´t found an influence of these biomarkers in resistance to thrombolysis, SICH, infarct volume or early neurological improvement. However, CRP levels were higher in patients with poor functional outcome.