Bases genètiques en la malformació de Chiari tipus i

Abstract

La malformació de Chiari de tipus I (MCI) s'ha definit tradicionalment com una alteració congènita caracteritzada pel descens de les amígdales cerebel.loses a travès del forat magne en 3 o més mm. Es creu que és conseqüència d'una fosa cranial posterior (FCP) hipoplàstica, amb un os occipital anormalment curt, que resulta d'un mesoderma paraxial insuficient. La simptomatologia descrita pels pacients és molt variada: mals de cap occipitals, cervicàlgies, marejos, vertígens, pèrdua de sensibilitat i de força a les extremitats, alteracions de la son i problemes en la deglució entre d'altres, atribuïts a la compressió de les estructures neurològiques contingudes en la FCP i a l'alteració de la circulació del líquid cefaloraquidi.

S'ha estimat la seva prevalença en 1/1280 i, tot i que es desconeix la seva etiologia, diversos estudis apunten a una component genètica com la causa més probable. En la MCI molts dels casos són esporàdics, però s'han identificat famílies amb diversos individus afectats en diferents generacions. Per aquest motiu, aquest treball va tenir com a objectiu principal estudiar les bases genètiques de la patologia. Es van reclutar més de 530 pacients, pertanyents a 450 famílies, i es van desenvolupar dues estratègies: 1) estudi de les formes aparentment complexes de la patologia mitjançant un estudi d'associació genètica, en què es van avaluar variants de susceptibilitat en gens implicats en el desenvolupament del mesoderma paraxial, somites, endoteli vascular i os occipital; i 2) estudi de les formes aparentment monogèniques, mitjançant un estudi mutacional del gen SUZ12 que, en haploinsuficiència en un model murí, produeix fenotips similars als de les malformacions de Chiari tipus I i II. Es van seqüenciar també els exornes de dos pacients pertanyents a una mateixa família.

Donat que el descens amigdalar cerebel.lós pot ser produït per diferents causes, es va realitzar també un estudi morfomètric de la FCP en imatges de ressonància magnètica amb la finalitat de definir un mètode de diagnòstic més específic que l'existent, i que permetés diferenciar els pacients amb MCI produïda per una FCP hipoplàstica de la produïda de forma secundària, per altres mecanismes. Es va caracteritzar també la cavitat orofaríngia dels pacients. Els resultats que es van obtenir demostren que és necessari establir un nou criteri diagnòstic que permeti diferenciar els pacients amb MCI en funció de la seva causa, la qual cosa facilitaria l'estudi de la base genètica d'aquesta malformació. S'ha trobat correlació entre certes alteracions a la cavitat orofaríngia i símptomes típics de MCI com les apnees de la son o problemes en la deglució. També s'han identificat variants de susceptibilitat en diferents gens implicats en la via de síntesi de l'àcid retinoic. Però els estudis de cribatge mutacional del gen candidat i de seqüenciació d'exornes en casos familiars no han permès identificar gens responsables de la MCI.

Chiari malformation type I (CMI) is a congenital disease that has been traditionally defined as the chronic tonsillar herniation of at least 3 mm below the foramen magnum. It is characterized by an overcrowding of a normally developed hindbrain within a hypoplastic PCF, although both age at presentation and symptoms show high variability. The etiology of the disease remains unknown, but the most accepted hypothesis is that CMI is the result of an insufficient development of the paraxial mesoderm. Several evidences suggest that, at least in a subset of CMI patients, genetic factors may play an important role. This project focused on the identification of genetic risk factors for CMI, including genes responsible for the mendelian and also the complex forms of the disease. To achieve this goal, two different strategies were followed: 1) Identification of susceptibility genetic variants in CMI patients using a casecontrol association approach. 2) Genetic analyses of monogenic forms by a mutational screen of the candidate gene SUZ12 and by exome sequencing in two CMI patients ofthe same family.

We recruited 530 CMI patients from 450 unrelated families. Given that tonsilar herniation can be caused by five distinct mechanisms, we developed a probability model to establish a diagnosis with 93% confidence in those patients with a hypoplastic PCF. This diagnostic tool allowed to define a clinical homogeneous group for further genetic studies. A cephalometric oropharynx morphometric study was also performed to identify the possible underlying anatomical anomalies leading to less known symptoms. The results of the genetics association study paint to a putative role for defective retinoic acid signalling and fetal vasculogenesis in causing hypoplasia of the basichondrocranium. However, when we studied the monogenic forms, we did not find any causal variant.