Validació de radiofàrmacs pet per al seu ús en humans

Abstract

La tomografia per emissió de positrons (PET) és una tècnica d'imatge no invasiva que permet obtenir imatges quantitatives i tridimensionals dels processos biològics i farmacològics en l’organisme. Portar a terme un estudi PET implica l’administració intravenosa d’un radiofàrmac (RF) i l’obtenció de les imatges mitjançant un tomògraf PET. La PET està essent utilitzada en la pràctica clínica per al diagnòstic de diverses malalties com el càncer, la malaltia d’Alzheimer, el Parkinson i l'esquizofrènia, entre d’altres, i també en la investigació pre-clínica i clínica, tant per agilitzar els assaigs clínics amb noves molècules, com per a la recerca translacional. Segons dades del National Institutes of Health només un 8,7% d’estudis PET realitzats en animals passen a realitzar-se en humans. Això es deu 1) a la pròpia limitació en el trasllat dels estudis d’animals a humans i 2) al cost i a les dificultats associades per aconseguir l’autorització d’ús dels radiofàrmacs PET. Els RFs són considerats medicaments i com a tals han de ser fabricats conforme a les Normes de Correcta Fabricació i el seu ús ha de ser aprovat per les autoritats sanitàries competents. Això fa que la seva fabricació sigui costosa i tingui la dificultat associada de ser fabricats segons una normativa i guies poc adaptades a les característiques intrínseques dels RFs PET com és la seva curta semivida, de l’ordre de minuts. L’objectiu d’aquesta tesi és establir unes pautes en el marc de la validació dels mètodes analítics dels RFs PET per tal de poder complir amb la normativa vigent i/o en el cas de mancança de normativa orientar i contribuir a agilitzar els tràmits d’autorització. Per portar a terme aquesta tesi, es desenvolupa l’exemple de dos RFs marcats amb isòtops diferents: 11C-PIB, marcador de dipòsit de plaques amiloides en el diagnòstic de la malaltia d’Alzheimer, i 18F-FMISO, marcador d’hipòxia tissular en el tractament del càncer. Al llarg del treball es defineixen les especificacions i es validen els mètodes analítics per cadascun dels RFs. Posteriorment aquests mètodes s’apliquen tant en la validació de procés com en la determinació de l’estabilitat de 11C-PIB i de 18F-FMISO. Com a resultat final s’aconsegueix disposar d’una part de la documentació necessària per tal de garantir que els RFs d’estudi satisfacin les garanties de qualitat. La metodologia aplicada en el treball es pot extrapolar als RFs PET d’administració parenteral, i per tant, la tesi doctoral contribueix a agilitzar els passos per a obtenir la conformitat de les autoritats sanitàries per tal que els RFs PET puguin ser utilitzats tant en el camp de la investigació com en la pràctica clínica.

Positron Emission Tomography (PET) is a noninvasive imaging technique that produces three-dimensional quantitative images of biological and pharmacological processes occurring in the body. In order to perform a PET study, a radiotracer should be administrated intravenously, followed by a PET scan acquisition. Nowadays, PET technique is being used clinically to diagnose diseases such as Cancer, Alzheimer, Parkinson and Schizophrenia. PET is also being used in preclinical and clinical research to investigate new molecules with a strong translational component. Based on National Institutes of Health’s data, only the 8,7 % of PET studies in animals are being performed in humans. This can be attributed to 1) the limitation related to the translation of animal’s biodistribution data to humans and 2) the difficulties and costs associated with obtaining Health Authority approval for its human use. Radiotracers are considered a medicinal product so they have to be produced according to the Good Manufacturing Practices and its use has to be approved by the corresponding authorities. All of these procedures raise the cost of a study, besides the fact of adding difficulties because the available guidelines have not been adapted to the intrinsic characteristics of PET radiotracers, like for example, their short half-life (minutes). The objective of this doctoral thesis is to establish the guidelines and analytical procedures for the validation of PET radiotracers, in compliance with the quality and safety requirements. The thesis describes all the procedures for two PET radiotracers, labelled with different radioisotopes: 11C-PIB, which is an amyloid-β deposits imaging agent widely used in Alzheimer’s disease, and 18F-FMISO, which is a specific hypoxia imaging agent for Cancer treatment. Along the thesis, specifications as well as analytical procedures were specified and validated for both radiotracers. Process validation and Stability studies of 11C-PIB and 18F-FMISO were also included. As a result, the thesis defines the documentation needed in order to assure that the radiotracers are produced according to the required Quality Guidelines. The methodology used could be applied to other parenteral PET radiotracers. Thus, the doctoral thesis contributes describing exhaustively all the steps needed to get the Authorities approval for the use of PET radiotracers in both the clinical practice and research.