Sistemas dopaminérgicos en el telencéfalo del ratón: Papel en el procesamiento de estímulos reforzantes naturales

Abstract

El refuerzo es un proceso psicológico complejo mediante el cual los animales modifican su comportamiento frente situaciones que les resultan ventajosas. Durante años se ha postulado que la dopamina (DA) liberada en el núcleo accumbens por neuronas tegmentales era el agente causal del refuerzo. Sin embargo, esta hipótesis es cada día más cuestionada y el refuerzo se subdivide en diversos procesos, sólo algunos de los cuales están relacionados con la DA. Utilizando el ratón como especie experimental, nos planteamos como objetivo comparar el papel de la DA en el refuerzo inducido por dos estímulos naturales diferentes. Utilizamos un reforzante ampliamente descrito, la sacarosa, frente un estímulo natural escasamente utilizado en neurobiología del comportamiento, las feromonas sexuales masculinas, que en la hembras de ratón induce una atracción innata reflejando sus propiedades reforzantes. Primero, y dado que el ratón es una especie relativamente poco estudiada desde el punto de vista anatómico, necesitamos un conocimiento detallado de la organización de las vías dopaminérgicas tegmento-telencefálicas y de sus conexiones aferentes. Por ello, los dos primeros capítulos de esta tesis constituyen estudios anatómicos detallados de los sistemas DAérgicos del ratón. En el Capítulo I realizamos una descripción de la distribución de las células y fibras dopaminérgicas en el encéfalo del ratón marcadas mediante la detección inumnohistoquimica de dos enzimas asociados a la dopamina, la hidroxilasa de tirosina y el transportador de dopamina. En el Capítulo II estudiamos las conexiones de el área ventral tegmental (VTA) mediante inyecciones de trazadores neuroanatómicos en el tegmento y en algunos de sus núcleos aferentes y eferentes. Estos capítulos nos han permitido identificar y caracterizar en el ratón la espiral tegmento-estriado-tegmental que describieron por primera vez en monos Haber et al. (2000), y postular hipótesis acerca del papel de los distintos componentes de la misma en el refuerzo. Los siguientes capítulos estudian el efecto de lesiones específicas DAérgicas de la vía tegmento-estriatal sobre comportamientos apetitivos relacionados con la obtención de una solución azucarada y de feromonas sexuales. En el Capítulo III analizamos el efecto de lesiones subtotales de las neuronas DAérgicas de la VTA sobre el consumo preferente de sacarosa (frente a agua) a largo plazo y sobre la exploración preferente de viruta ensuciada por macho en tests en que se enfrenta este estímulo con viruta limpia. Los resultados indican que estas lesiones disminuyen significativamente la ingesta preferente de sacarosa frente a agua durante 48 horas, mientras que no tienen efecto sobre la investigación preferente de viruta ensuciada por machos. Por último, en el Capítulo IV estudiamos el efecto de la denervación DAérgica de un centro clave de la espiral tegmento-estriado-tegmental, el cortex medial del núcleo accumbens, en la dinámica de la adquisición de los dos estímulos reforzantes, durante los primeros minutos en animales sin ninguna experiencia previa con los mismos. Los resultados de estos experimentos nos permiten entender mejor los importantes fenómenos de aprendizaje que ocurren en esta primera experiencia y su modulación por la dopamina. Mientras que las no tienen efectos apreciables en la dinámica lineal de exploración de feromonas frente a viruta limpia), provocan un retraso significativo en las respuestas de neofobia e ingesta preferente de una solución azucarada frente a agua. Nuestros resultados sugieren que los distintos estímulos reforzantes poseen sustratos anatómicos y neuroquímicos en los que la dopamina juega un papel claramente diferente. En cualquier caso, nuestros resultados apoyan los datos acumulados en los últimos años que la activación de la vía DAérgica tegmento-estriatal no es el fenómeno causal de la hedonia de los estímulos reforzantes, sea cual sea su naturaleza y el sistema sensorial que los detecte.

Reward is a complex psychological process that allows animals to modify their behaviour against profitable situations. Dopamine (DA) released in the nucleus accumbens by tegmental neurons was postulated as the cause of reward. But this hypothesis has been questioned and nowadays reward is parsed in several subprocesses. Using mice, our objectives were to compare the role of DA in reward induced by two different natural stimuli. A well-known reward, sucrose, against a sparsely-used, male-sexual pheromones. Those in female mice induce an innate attraction reflecting their rewarding properties. First, due to mice is anatomically a relatively not-studied species, we needed a detailed-knowledge of the organization of the dopaminergic tegmentum-telencephalic pathway and afferent connections. So, in the Chapter I we realized a description of the distribution of the dopaminergic cells and fibres in the mouse encephalon. In the Chapter II we studied the connections of the ventral tegmental area (VTA) with injections of tracers in the tegmentum and in some target nuclei. These chapters have identified and characterized in mice the tegmentum-striatum-tegmentum spiral described in monkeys by Haber et al. (2000), and postulate about a role of the different components of the spiral. In the Chapter III we analyzed the effect of lesions of the VTA-dopaminergic neurons in the preferent intake of sucrose against water during 48-h and the preferent exploration of male-used bedding against clean bedding. These lesions impair significatively the preferent intake of sucrose meanwhile they have no effect in the preferent exploration of male-used bedding. In the Chapter IV we study the effect of the DAergic denervation in the medial shell of the nucleus accumbens, in the dynamics of acquisition of both stimuli during the first experience. These lesions have no effect in the lineal dynamics of exploration of pheromones, but they delay neophobia and preferent intake of sucrose. That allows us to understand better the learning and DA-modulation that happens in this first experience Our results suggest that different rewarding stimuli have different anatomic and neurochemical substrates. Our results reinforce hypothesis that the activation of the DAergic tegmentum-striatum pathway is not the cause of hedony of rewarding stimuli.