La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos anti-receptor de acetilcolina del músculo esquelético. Su tratamiento incluye: La timectomia y la inmunosupresión con los corticoides, la azatioprina y la ciclosporina. Estos inmunosupresores son efectivos, pero el manejo de los pacientes con miastenia gravis generalizada refractaria y con efectos adversos secundarios al tratamiento prolongado con corticoides continúa sin solución. Tacrolimus (FK506) es un macrólido parecido a la ciclosporina y con potente efecto inmunosupresor. Basados en prometedores resultados iniciales con este fármaco, hemos iniciado dos trabajos prospectivos tratando con tacrolimus a un grupo de pacientes afectos de miastenia gravis refractaria, en que no es posible reducir la dosis de prednisona y/o presentan importantes efectos secundarios a la prednisona y/o ciclosporina.
El primer estudio corresponde a un grupo de 15 pacientes, 2 fueron excluidos, uno por no cumplir los criterios de inclusión y el otro por decisión propia, los 13 incluidos completaron el estudio, todos timectomizados y afectos de miastenia gravis refractaria al tratamiento con prednisona y ciclosporina, que han sido tratados con tacrolimus (FK506) durante 12 meses a dosis de 0.1 mg/Kg de peso/día repartidos en dos tomas y ajustando la dosis en función de los niveles plasmáticos de este fármaco, para alcanzar concentraciones entre 7 y 8 ng/mL. La dosis de prednisona se ha reducido progresivamente hasta retirarla. Los títulos de los anticuerpos anti-receptor de acetilcolina y la escala del grado de severidad de la miastenia gravis se han reducido de manera significativa y la fuerza muscular ha aumentado en un 37%. Todos los pacientes presentaron remisión farmacológica, 11 asintomáticos y 2 con discreta ptosis palpebral. Tacrolimus fue bien tolerado y puede ser una alternativa en enfermos miastenicos que no responden a los inmunosupresores convencionales.
El segundo trabajo corresponde a un grupo de 86 pacientes con 7 excluidos, 3 por no acudir a las visitas y 4 por decisión propia, de los 79 pacientes incluidos, timectomizados y con dependencia de la prednisona y ciclosporina que han recibido tacrolimus durante una media de 2.5 ± 0.8 años. La prednisona se ha retirado en todos los enfermos excepto dos. Los títulos de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina y la escala de severidad de la enfermedad se han reducido de manera significativa y la fuerza muscular ha mejorado en un 39%.
Estos dos estudios representan el núcleo de esta tesis doctoral y las conclusiones son:
1) El tratamiento con tacrolimus, ha permitido suspender la ciclosporina y una reducción progresiva de la prednisona hasta poder retirarla de forma total en el 98% de los casos, con la consiguiente reducción del 63.2% de los efectos secundarios a estos dos fármacos.
2) Se ha observado un aumento de la fuerza muscular del 39% con el uso del tacrolimus. Esto ha permitido mejorar la calidad de vida de estos pacientes a nivel social, laboral y familiar.
3) Los niveles de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina han experimentado una reducción del 86.14% con la utilización del FK506.
5) Con el tacrolimus, a dosis de 0.1mg/kg./día y durante más de tres años, no hemos observado la aparición de recidivas en los casos de timomas invasivos.
6) El tratamiento con tacrolimus mejora los resultados, con remisión completa del 5.1% y remisión farmacológica del 87.3 % sin provocar efectos secundarios importantes y con buena tolerancia en la mayoría de los pacientes.
7) No se ha evidenciado diferencias en la respuesta terapéutica al tacrolimus en los pacientes con o sin timoma.
8) Los resultados nos permiten apuntar al tacrolimus como un inmunosupresor a tener muy en cuenta en el tratamiento de la miastenia gravis.

Myasthenia gravis is an autoimmune disease caused usually by antibodies against the acetylcholine receptor of skeletal muscle. Its current treatment includes thymectomy as an early consideration, and several immunosuppressive agents, such as corticosteroids, azathioprine and cyclosporine. Although immunosuppressive regimens are very effective, important issues related to the management of patients with generalized uncontrollable myasthenic symptoms or serious side effects of long-term steroid treatment remained unanswered. Tacrolimus (FK506) is a macrolide molecule of the same immunosuppressant class as cyclosporine and has a potent immunosuppressive. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus has been recently reported in patients with intractable myasthenia. Based on these encouraging initial results we started two prospective studies to evaluate the efficacy of Tacrolimus in myasthenic patients with residual myasthenia gravis in whom it was not possible to reduce the doses of prednisone and/or due to the occurrence of important side effects of cyclosporine and/or side effects of prednisone.
A first study consisted of 15 patients, 2 were excluded. In one patient, inclusion criteria were not met at baseline assessment and another patient through his own decision. Therefore, 13 patients completed the study. All with myasthenia gravis, unresponsive to prednisone and cyclosporine after thymectomy, received FK506 (tacrolimus) for 12 months, at starting doses of 0.1 mg/kg per day b.i.d. and then adjusted to achieve plasma concentrations between 7 and 8 ng/mL. The doses of prednisone were progressively reduced and finally discontinued. Anti-acetylcholine antibodies and myasthenia gravis score for disease severity decreased significantly and muscular strength increased by 37%. All patients achieved pharmacological remission, 11 were asymptomatic and two had minimal weakness of eyelid closure. Tacrolimus was well tolerated and appears a suitable approach after unsuccessful treatment with conventional immunosuppressants in patients with disabling myasthenia.
A second prospective study consisted of 86 patients, seven were excluded due to failure to attend control visits (n=4) and voluntary decision to quit (n=3). Of the seventy-nine patients with cyclosporine- and prednisone dependent myasthenia gravis (MG) after thymectomy received tacrolimus for a mean of 2.5 ± 0.8 years. Prednisone was withdrawn in all but two patients. Anti-acetylcholine antibodies and MG score for disease severity decreased significantly and muscular strength increased by 39%.
Those two studies represent the nucleus of this Doctoral Thesis and the conclusions are:
1) The treatment with tacrolimus permitted withdrawn cyclosporine and the dose of prednisone were reduced and finally withdrawn in 98% of patients and the adverse effects related to both drugs was decreased in 63.2%.
2) We observed an improvement of muscular strength with an increase of 39% using tacrolimus. All patients resumed full activities of daily living.
3) Anti-acetylcholine antibodies also decreased significantly in 86.14% using FK506.
4) Tacrolimus for more than three years, at starting doses of 0.1 mg/kg per day, we don't observe relapse en cases with invasive thymoma.
5) Tacrolimus improve results; complete stable remission was achieved in 5.1% of patients and pharmacologic remission in 87.3% without an important side effect and was well tolerated by all patients.
6) The clinical response of patient with thymic hyperplasia and patients with thymoma was similar.
7) The present results add evidence to the benefits of including tacrolimus in the therapeutic armamentarium of myasthenia gravis.