Introducción
Las combinaciones de analgésicos se utilizan de forma habitual en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio, siendo la base de la analgesia balanceada. El objetivo de estas combinaciones es obtener una analgesia efectiva con una disminución en la incidencia de los efectos indeseables. Al combinar dos o más fármacos, puede no existir interacción (efecto aditivo), o el efecto puede ser mayor (sinergia) o menor del esperado (antagonismo). Por este motivo se deben analizar las interacciones de los analgésicos, tanto respecto a los efectos beneficiosos (analgesia) como a los efectos indeseables.
Una forma habitual para evaluar las combinaciones de fármacos consiste en construir curvas dosis-respuesta para cada fármaco administrado de forma individual y cuando se combinan en proporciones fijas. A partir de estas curvas se construyen isobologramas, que permiten comparar las dosis de los fármacos individuales y en combinación. Los isobologramas demuestran el tipo de interacción permitiendo su evaluación estadística. La aplicación de este método en humanos es difícil, sobre todo para evaluar fármacos analgésicos, ya que existen consideraciones éticas y técnicas que hacen complicada la obtención de curvas dosis-respuesta.
En este estudio hemos evaluado la interacción entre analgésicos (tramadol y metamizol), basándonos en los requerimientos de analgésicos determinados a partir de un método de analgesia controlada por el paciente (PCA). Este método permite que los pacientes se administren analgésicos hasta la obtención de una analgesia efectiva, independientemente del fármaco o combinaciones de fármacos utilizados. Por tanto, el objetivo principal de este estudio fue analizar un nuevo protocolo para la evaluación y cuantificación de las combinaciones de analgésicos en humanos. Un objetivo secundario fue investigar una posible interacción entre tramadol (TRM) y metamizol (MTZ) en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio.
Métodos
Se estudiaron 101 pacientes programadas para histerectomía abdominal randomizadas en cinco grupos de tratamiento (n ª 20). Cuando las pacientes solicitaron analgesia (TAR) en la sala de reanimación, se les administró TRM 100 mg (grupo I), o MTZ 1200 mg (grupo II) solos, o combinados en una proporción 1:1 (grupo III), 1:0.3 (grupo IV) o 1:3 (grupo V). Después de 15 min de esta dosis de carga, se inició la PCA con las mismas proporciones. El dolor (valorado mediante una escala visual analógica = EVA), el consumo de analgésicos y los efectos indeseables, se evaluaron en el TAR, y de forma periódica durante las siguientes 24 horas. Estos datos fueron analizados utilizando índices de interacción e isobologramas.
Resultados
Todos los tratamientos produjeron una analgesia equivalente (EVA), así como una eficacia analgésica y efectos indeseables similares. El análisis de la interacción entre TRM y MTZ, aplicando métodos matemáticos (índices de interacción) y gráficos (isobologramas), demostró que cuando se combinan en una proporción 1:1 existe una acción sinérgica tanto para el efecto analgésico como para los efectos indeseables a partir de la 4ª hora del estudio. El resto de combinaciones fueron aditivas.
Discusión
La obtención de un efecto analgésico similar con todos los tratamientos en los diferentes momentos de evaluación, permitió comparar las dosis utilizadas con cada uno de los analgésicos de forma individual y en las diferentes combinaciones, pudiéndose determinar el tipo de interacción. El mecanismo/s que justifica el cambio en el tipo de interacción cuando se utilizan diferentes proporciones de TRM y MTZ es desconocido.

Introduction
Analgesic drug combinations are used widely in the treatment of acute postoperative pain, and constitute the basis for balanced analgesia. The rationale for the use of drug combinations is to obtain effective analgesia while decreasing the incidence and severity of side effects. When two or more drugs are administered simultaneously, their various pharmacological effects can be manifested independently and, in this instance, no interaction occurs (i.e. additive effects); however, observed effects may be different (of greater or lesser intensity) from those expected, and synergy or antagonism is said to occur. In order to establish a clinically relevant drug combination, the interaction of drugs with respect to both beneficial (analgesia) and adverse effects should be estimated.
One conventional means of evaluating drug interactions involves establishing the dose-response relationship of each drug individually and when combined in fixed dose ratios. From these experiments, isobolograms can be constructed which compare the doses of the drugs individually and in combination. The isobologram demonstrates the type of interaction in a manner that allows statistical evaluation. This experimental strategy is difficult to perform in humans, especially when evaluating analgesic drugs. In such studies, technical and ethical considerations make it difficult to establish reproducible dose-response relationships.
In the present study, we evaluated drug interaction between two analgesics (tramadol and metamizol), based on analgesic requirements determined by patient-controlled analgesia (PCA). Our working hypothesis was that patients would self-administer analgesics to a consistent and satisfactory level of effect, regardless of the drug or drug combination used (effective analgesia). Thus, the main purpose of our study was to evaluate a new protocol for the assessment and quantification of analgesic drug interactions in humans. A secondary goal was to investigate a possible interaction between tramadol (TRM) and metamizol (MTZ) in the treatment of acute postoperative pain.
Methods
One hundred and one patients scheduled for total abdominal hysterectomy were included in the study and randomised into five groups (n ª 20). When the patients requested analgesia (TAR) in the recovery room, they received TRM 100 mg (group I), or MTZ 1200 mg (group II) alone, or combined in 1:1 (group III), 1:0.3 (group IV) or 1:3 ratio (group V). Fifteen minutes after the loading dose, PCA was initiated with the same analgesic ratio as the loading dose. VAS, analgesic consumption and adverse effects were assessed at TAR, and periodically for 24 h. Data were analysed using interaction indexes and isobolograms.
Results
All treatments produced equivalent analgesia (VAS), efficacy and adverse effects. The analysis of the interaction between TRM and MTZ using mathematical (interaction indexes) and graphic (isobolograms) methods of evaluation, showed that when the drugs were used in a 1:1 ratio, synergy was present from 4 h onwards for the analgesic and adverse effects. All other treatments were additive.
Discussion
The similarity of effects (analgesia) at each time-point permitted us to compare the doses of individual agents and their combination/s, and demonstrate the type of interaction. The mechanism/s involved in the change in the type of interaction when using different drug ratios of TRM and MTZ are unknown.