Efectos neuroconductuales del etanol: Papel del acetaldehído y de los receptores opioides. Estudios en el área tegmental ventral de la rata.

Author

Sánchez Catalán, María José

Director

Polache Vengut, Ana

Granero Maciá, Luis

Date of defense

2011-07-13

ISBN

9788437085050

Pages

226 p.



Department/Institute

Universitat de València. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica

Abstract

El objetivo perseguido en la presente Tesis Doctoral ha sido ahondar en el mecanismo a través de cual, el etanol, tras su administración aguda, es capaz de activar el sistema dopaminérgico mesolímbico. Se ha pretendido pues ayudar a la caracterización de sus efectos excitatorios agudos sobre las neuronas dopaminérgicas de la proyección mesolímbica (elementos celulares, que desempeñan, sin duda, un papel clave en el inicio y desarrollo del transtorno adictivo). La hipótesis básica que se ha pretendido comprobar con los diferentes experimentos realizados en el presente trabajo es que el etanol debe sus efectos excitatorios agudos no a él mismo sino a sus metabolitos (acetaldehído y/o sus derivados tetrahidroisoquinolínicos, THIQs) localmente formados en la propia área tegmental ventral (VTA). Hemos decidido comenzar nuestros experimentos determinando si existe, en el propio sistema mesocorticolímbico, la maquinaria metabólica necesaria para biotransformar el etanol, y por tanto, para que se generen in situ estos metabolitos. Hemos centrado nuestra atención (por las razones que se detallarán en los capítulos respectivos) en el citocromo P4502E1 (CYP2E1), sistema enzimático capaz de metabolizar el etanol en el cerebro (de hecho, es el segundo sistema enzimático en importancia, después de la catalasa, que participa a nivel cerebral en el metabolismo del etanol) y para el que no se había descrito, en el momento de diseñar las experiencias, su distribución detallada entre diferentes áreas del sistema mesocorticolímbico, ni su evidente susceptibilidad a la autoinducción en áreas clave este sistema. 2 Tras verificar la presencia de CYP2E1 en los diferentes territorios implicados en la proyección dopaminérgica mesocorticolímbica y, en especial, en VTA (lo que indudablemente abre la posibilidad para la producción local de acetaldehido y/o THIQs), se planificaron y desarrollaron una serie de experimentos en los que analizó una de las consecuencias comportamentales más conspícuas y características de la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas: la activación motora. A través del análisis del comportamiento motor de los animales se ha analizado: (i) si el etanol y/o su metabolito fundamental, el acetaldehído, son capaces de activar esta proyección y (ii) el papel que los receptores opioides desempeñan en esta activación. Además utilizando estrategias que limitan la producción del acetaldehído o secuestran al metabolito tras su formación se ha intentado deslindar “quién es quién” en los efectos excitatorios agudos del etanol sobre el sistema mesolímbico. Los experimentos se han completado con el inicio del estudio de las consecuencias de la administración repetida de etanol sobre el comportamiento motor de los animales. Es decir, se ha abordado el estudio del desarrollo de sensibilización o de tolerancia a los efectos activadores del etanol. Estos experimentos han arrojado, como veremos, algunas pistas sobre los efectos agudos del etanol sobre las neuronas dopaminérgicas del VTA, pero también han abierto nuevos interrogantes sobre el mecanismo de acción agudo del etanol en esta región del cerebro.


This Doctoral Thesis has been focused on understanding the mechanism through ethanol, after its acute administration, is able to activate the dopaminergic mesolimbic system. To this aim we have focused on the characterization of its excitatory effects on dopaminergic neurons of the mesolimbic projection (cellular elements which play a key role in the initiation and development of addictive disorder). Our hypothesis proposes, by means of different experiments in this paper, that excitatory ethanol effects may be due to its metabolites (acetaldehyde and/ or its derivates tetrahydroisoquinolines, THIQs) formed locally in ventral tegmental area (VTA). To this study, we plan our initial experiments to determine whether the enzymatic machinery, necessary to metabolize ethanol, was present in the mesocorticolimbic system, in order to generate these metabolites in situ. We have focused attention on cytochrome P4502E1 (CYP2E1) (for the reasons detailed in the respective chapters), which is an enzymatic system capable of metabolizing ethanol in brain (in fact, this is the second largest system, after catalase, to metabolize ethanol in brain), and therefore, it has been described neither its detailed distribution between different areas of mesocorticolimbic system, nor its apparent susceptibility to induction in certain key areas of this system. Thus, our experiments demonstrated the presence of CYP2E1 in the different areas involved in the dopaminergic mesocorticolimbic projection, and specially, in VTA (this aspect open the possibility to the local production of acetaldehyde and/ or THIQs). So, a series of experiments were planned and developed to analyze one of the most conspicuous behavioural consequences of dopaminergic mesolimbic neurons: motor activation. Through the motor 2 behavior analysis of the animals, we looked into: (i) ethanol and/ or its main metabolite, acetaldehyde, are able to activate this projection and (ii) the role of opioid receptors in this activation. Moreover, strategies limiting the production of acetaldehyde have been used in order to demarcate “who’s who” in the excitatory acute effects of ethanol on mesolimbic system. The experiments have been completed with the study of the ethanol behavioural consequences after its repeated administration on locomotor activity. It has been studied the development of sensitization or tolerance to the excitatory effects of ethanol. These results have shed some tracks about ethanol acute effects on VTA dopaminergic neurons, but also, they have set up new questions about the acute action mechanism of ethanol in this brain region.

Subjects

615 - Pharmacology. Therapeutics. Toxicology

Knowledge Area

Facultat de Farmacia

Documents

sanchez.pdf

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