Influencia del genotipo apoE en la expresión de efectos neuroconductuales derivados de la exposición postnatal a clorpirifós

Abstract

Clorpirifòs (CPF) és un dels insecticides més utilitzats en tot el món. Diverses investigacions han posat en evidència els efectes perjudicials derivats d’exposicions a dosis baixes de CPF en edats infantils i adultes. Paral·lelament, les dues isoformes més freqüents de l’apolipoproteïna E (apoE) humana han demostrat afectar diferencialment processos neurobiològics i metabòlics. S’ha identificat que el genotip apoE presenta interaccions específiques amb factors mediambientals. L’objectiu principal d’aquesta tesi va ser estudiar la influència del genotip apoE sobre els canvis físics, conductuals i bioquímics provocats per una exposició postnatal a CPF a curt, mig i llarg termini, valorant a més la resposta a una re-exposició posterior en adults. Es van utilitzar ratolins transgènics homozigots pels al·lels ε3 o ε4 del gen APOE humà d’ambdós sexes, exposant-los a 0 o 1 mg/kg/dia de CPF des del dia 10 al 15 postnatal, i a una re-exposició de 0 o 2 mg/kg/dia des del cinquè al setè mes, portant-se a terme diferents valoracions durant aquests set mesos. En general, els subjectes apoE3 i apoE4 van presentar diferències en tots els nivells estudiats des del naixement. L’exposició postnatal a CPF va modificar l’expressió gènica de determinats marcadors hepàtics i del sistema colinèrgic en cervell, a curt i mig termini; els comportaments socials en els individus apoE3 i l’aprenentatge en les femelles apoE4, a llarg termini; i també va desencadenar diferents canvis en el pes corporal dels mascles dels dos genotips des del tercer mes. CPF en edat adulta va afectar la glicèmia, l’aprenentatge, la memòria i l’activitat colinesterasa cerebral en subjectes apoE4, en funció del sexe. En conjunt, aquests resultats demostren que CPF manifesta els seus efectes de forma diferent segons el genotip apoE, l’edat i el sexe, entregant noves dades sobre la vulnerabilitat present en cada subpoblació envers aquest insecticida.

Clorpirifós (CPF) es uno de los insecticidas más utilizados en todo el mundo. Diversas investigaciones han evidenciado los efectos perjudiciales derivados de exposiciones a bajas dosis de CPF en edades tempranas y adultas. Paralelamente, las dos isoformas más frecuentes de la apolipoproteína E (apoE) humana han demostrado afectar diferencialmente procesos neurobiológicos y metabólicos. Es sabido que el genotipo apoE presenta interacciones específicas con factores medioambientales. El objetivo principal de esta tesis fue estudiar la influencia del genotipo apoE sobre los cambios físicos, conductuales y bioquímicos provocados por una exposición postnatal a CPF a corto, medio y largo plazo, valorando además la respuesta a una re-exposición posterior en adultos. Se utilizaron ratones transgénicos homocigotos para los alelos ε3 o ε4 del gen APOE humano de ambos sexos, exponiéndolos a 0 ó 1 mg/kg/día de CPF desde el día 10 a 15 postnatal, y a una re-exposición de 0 ó 2 mg/kg/día desde el quinto a séptimo mes, llevándose a cabo diferentes valoraciones durante estos 7 meses. En general, los sujetos apoE3 y apoE4 presentaron diferencias en todos los niveles estudiados desde el nacimiento. La exposición postnatal a CPF modificó la expresión génica de determinados marcadores hepáticos y del sistema colinérgico en cerebro, a corto plazo; los comportamientos sociales en los individuos apoE3 y el aprendizaje en las hembras apoE4, a largo plazo; y también desencadenó distintos cambios sobre el peso corporal en los machos de ambos genotipos desde el tercer mes. CPF en edad adulta afectó la glicemia, el aprendizaje, la memoria y la actividad colinesterasa cerebral en sujetos apoE4, en función del sexo. En conjunto, estos resultados demuestran que CPF manifiesta sus efectos de forma distinta según el genotipo apoE, la edad y el sexo, entregando nuevos datos acerca de la vulnerabilidad presente en cada subpoblación hacia este insecticida.

Chlorpyrifos (CPF) is one of the most used pesticides in the world. Several research studies have evidenced that CPF exposure in low doses cause detrimental effects in children and adults. At the same time, the two most frequent isoforms of human apolipoprotein E (apoE) have demonstrated to affect differentially neurobiological and metabolic processes. It is well known that the apoE genotype presents specific interactions with environmental factors. The principal aim of this thesis was to study the influence of the apoE genotype in physical, behavioral and biochemical changes due to a postnatal exposure to CPF in a short-, intermediate- and long-term, also evaluating the response of a re-exposure in adults. Transgenic male and female mice homozygous for the human ε3 or ε4 alleles of the APOE human gene were used for this study, being exposed at doses of 0 or 1 mg/kg/day of CPF from postnatal day 10 to 15, and a re-exposure at doses of 0 or 2 mg/kg/day from the fifth and seventh month, carrying it out different assessments during those seven months. Overall, apoE3 and apoE4 mice showed differences in all the levels studied since their birth. The postnatal CPF exposure modified the gene expression of determined liver markers and from the cholinergic system of brain at short-term; the social behavior in apoE3 mice and learning performance in apoE4 female mice both at long-term; and it also triggered several changes over the body weight in male of both genotypes starting at the third month. CPF exposure in adulthood affected glycaemia, learning and memory and cholinesterase brain activity in apoE4 mice, according to sex type. Taken together, these findings demonstrated that CPF manifests its effects depending on the apoE genotype, age and sex, providing new insights about the vulnerability present in each subpopulation to this pesticide.