Understanding the development of MLL-Rearranged leukemias : developing disease models

Author

Sinha, Roshani

Director

Bigas Salvans, Anna

Porcheri, Cristina

Date of defense

2016-12-16

Pages

243 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

Rearrangements involving the mixed lineage leukemia gene (MLL) are found in majority of human infant leukemias (>60% of ALLs, 35% of AMLs) and are associated with dismal prognosis of these patients. They are also found in a small percentage of childhood and adult leukemias (10% cases), making MLL-rearranged leukemias ideal for this study. We performed induction of the leukemic MLL-ENL chromosomal translocation in hematopoietic cells at different developmental stages i.e., fetal liver (FL, E12.5) and bone marrow (BM, P60) to develop disease models that can recapitulate human infant and adult leukemias respectively. After evaluating several models to induce MLL-ENL recombination, we have reproducibly obtained leukemia in adult animals with the interferon inducible Mx1-Cre line. The embryonic model of MLL-ENL leukemia was also developed with partial success and it is more aggressive compared to the adult leukemia. In conclusion, we have developed a novel embryonic leukemia model to study infant leukemia ontogeny.


En la mayoría de las leucemias humanas del lactante (> 60% de los casos de ALL, 35% de los casos de AML), se encuentran reordenamientos relacionados con el gen de la leucemia de linaje mixto (mixed lineage leukemia, MLL), que se asocian con un mal pronóstico de estos pacientes. También se encuentran en un pequeño porcentaje de casos de leucemias infantiles y de adultos (10% de casos), por lo que las leucemias con reordenamientos en MLL resultan ideales para este estudio. Hemos realizado la inducción de la translocación cromosómica leucémica MLL-ENL en las células hematopoyéticas en diferentes etapas de desarrollo, en el hígado fetal (fetal liver, FL E12.5) y en la médula ósea (bone marrow, BM P60), para desarrollar modelos de enfermedades que puedan recapitular las leucemias humanas del lactante y adultas, respectivamente. Después de evaluar varios modelos para inducir la recombinación de MLL-ENL, hemos generado de forma reproducible, leucemia en animales adultos con la línea de Mx1-Cre inducible por interferón. El modelo embrionario de leucemia inducida por MLL-ENL también se desarrolló con éxito parcial y es más agresivo en comparación con la leucemia en adultos. En conclusión, hemos desarrollado un nuevo modelo de leucemia embrionaria para estudiar la ontogenia de la leucemia del lactante.

Keywords

Infant leukemias; MLL-rearrangements; Chromosomal translocation; Transgenic mice; Leukemia models; Leucemia del lactante; Reordenamiento del gen MLL; Translocación cromosómica; Los ratones transgénicos; Modelo de leucemia

Subjects

575 - General genetics. General cytogenetics

Documents

trs.pdf

5.503Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)