Optimization of meropenem and piperacillin dosing in critically ill patients with septic shock and acute kidney injury requiring continuous renal replacement therapy: a pharmacokinetic and pharmacodynamic study

Abstract

BACKGROUND: Early and appropriate antibiotic administration has been shown to be the most effective intervention for reducing mortality in critically ill patients with septic shock and multiple organ dysfunction syndrome (MODS). However, despite its relevance, antibiotic dosing in those patients with MODS including acute kidney injury (AKI) that require continuous renal replacement therapy (CRRT) still represents a major challenge for clinicians. In our environment, the broad[spectrum beta[lactams meropenem and piperacillin (in combination with tazobactam) are the antibiotics most frequently prescribed to these patients with very high levels of sickness severity. The impact of septic shock, AKI and CRRT on these antibiotics’ dose requirements is vital, as medical interventions and the disease itself are likely to produce significant variations in their pharmacokinetics (PK), which may lead to alterations in drug concentrations over time and hence compromise the achievement of drug concentrations within the therapeutic range. However, it is still very complex to individualize piperacillin and meropenem dosing in patients with septic shock and AKI necessitating CRRT.

HYPOTHESIS: Meropenem and piperacillin dosing is not optimal in critically ill patients with septic shock and AKI requiring CRRT due to disease and medical[driven variations in antibiotic PK and, therefore, in dose requirements, which may lead to failure in the achievement of therapeutic concentrations.

AIMS: 1. To evaluate the suitability of current meropenem and piperacillin dosing recommendations in critically ill patients with septic shock and AKI necessitating CRRT; 2. To identify the sources of variability that compromise optimal drug dosing in this patient population; and 3. To develop new recommendations that allow dose individualization considering these variability sources.

METHODS: Three studies have been developed under the study hypothesis and aims. Study 1: Literature review. A systematic literature review and critical evaluation of the available evidence on meropenem and piperacillin dosing in critically ill patients with septic shock and AKI necessitating CRRT has been performed. Studies 2 and 3: Characterization of the PK of meropenem and piperacillin in critically ill patients with septic shock and AKI necessitating CRRT. Two observational, prospective, multicenter, open[label pharmacokinetic studies have been performed in the Intensive Care Units from three Spanish tertiary hospitals. Thirty patients with septic shock and CRRT receiving meropenem and 19 patients receiving piperacillin have been enrolled. Two population PK models have been developed and subsequently validated with data from these patients, and Monte Carlo simulations have been undertaken using NONMEM v.7.3®.

RESULTS: The main finding of study 1 is that present “oneTsizeTfitsTall” dosing recommendations for meropenem and piperacillin in critically ill patients with septic shock and AKI requiring CRRT are based on studies with some drawbacks, such as: 1) different sickness severities and levels of renal function, 2) different admission diagnostics (medical versus surgical versus trauma), 3) different clinical managements mainly CRRT settings, 4) heterogeneous PK methodologies, and 5) different PD targets for dosing recommendations. This scenario limits extrapolation of their conclusions to our patient population.

Later on, studies 2 and 3 have identified important sources of meropenem and piperacillin PK variability that may assist in dose individualization. For meropenem, the main finding of the population PK analysis is the relationship existing between the 24h urine output and meropenem total clearance (CL). Patients with conserved diuresis (>500mL/24h) exhibit at least a 30% increase in meropenem total CL compared to those patients who are anuric (<100mL/24h), increase that is directly proportional to urine volume. Following Monte Carlo simulations based on this population PK model have shown that for maintaining unbound concentrations of meropenem above the minimum inhibitory concentration (MIC) of the bacteria for a 100% of the dosing interval (100% FuT>MIC), oligoanuric patients (residual diuresis 0[500mL/24h) require 500mg/q8h over 30min for the treatment of susceptible bacteria (MIC<2mg/L), while patients with preserved diuresis (>500 mL/24h) require the same dose over a 3h[infusion. If bacteria with MIC close to the resistance breakpoint (2[4mg/L) are to be treated with meropenem, a dose of 500mg/q6h is necessary: over a 30min[bolus for oligoanuric patients and over a 3h[infusion for patients with preserved diuresis. For the attainment of more conservative PD targets (40% FuT>MIC), 500mg/q8h over a 30min[bolus is sufficient regardless of residual diuresis

With regards to piperacillin, the main finding of the population PK analysis is the relationship existing among the type of membrane used for CVVHDF, the patient’s weight and piperacillin total CL; for a body weight of 80kg, piperacillin total CL is doubled when a 1.5m2 AN69 acrylonitrile and sodium methallyl sulfonate copolymer filter pre[ coated with heparin and polyethyleneimine (AN69ST) is used compared to the CL for a 0.9m2 AN69 filter. Subsequent Monte Carlo simulations have shown that for a PD target of 100% FuT>MIC, patients receiving CVVHDF with 1.5m2 AN69ST membranes require doses of 4000mg/q8h for the treatment of bacteria with a susceptibility to piperacillin close to the clinical breakpoint (MIC = 8[16mg/L). In contrast, 2000mg/q8h are sufficient for patients with CVVHDF using 0.9m2AN69 membranes. For the treatment of bacteria with high susceptibility to piperacillin (MIC ≤ 4mg/L) or for the attainment of a more conservative PD target (50% FuT>MIC), 2000mg/q8h are sufficient in all cases.

CONCLUSIONS: Due to data heterogeneity, current meropenem and piperacillin dosing recommendations for patients with septic shock and CRRT follow a one[size[fits[all fashion, which often translates into a best[guess dosing at the bedside. In this context, we have shown that identification and consideration of clinical and demographic parameters that influence meropenem and piperacillin PK, such as 24h urine output, patient’s weight and type of CRRT membrane, is advantageous for dose titration. As they are characteristics easy to be measured at the bedside, the implementation of our research findings in the real clinical setting is easy and may be helpful in the complex process of optimization of antibiotic use in the Intensive Care Unit.

L’administració precoç d’antibioteràpia apropiada ha demostrat ser la intervenció més eficaç per reduir la mortalitat en pacients crítics amb xoc sèptic i síndrome de disfunció multiorgànica (SDMO). Malgrat la seva rellevància, però, la dosificació antibiòtica en els pacients amb SDMO incloent insuficiència renal aguda (IRA) que requereixen teràpia continua de suport renal (TCSR) encara representa un repte diari pels professionals de la salut. Al nostre medi, els antibiòtics beta[lactàmics d’ampli espectre meropenem i piperacilelina (en combinació amb tazobactam) són els antibiòtics més prescrits a aquests pacients d’altíssima complexitat i gravetat. L'impacte del xoc sèptic, la IRA i la TCSR en els requeriments de dosis d'aquests fàrmacs és vital, ja que tant la pròpia malaltia com les intervencions mèdiques produeixen alteracions significatives en la seva farmacocinètica (FC), que duen a variacions en els perfils concentració[temps i, conseqüentment, comprometen l'assoliment de concentracions del fàrmac dins del rang terapèutic. No obstant això, individualitzar la dosificació de meropenem i piperacilelina en pacients amb xoc sèptic, IRA i requeriment de TCSR és encara molt complex.

HIPÒTESI: La dosificació de meropenem i piperacilelina en pacients crítics amb xoc sèptic i IRA que requereixen TCSR és sub[òptima degut a les variacions en el comportament FC dels fàrmacs produïdes tant per la malaltia com pel maneig mèdic d’aquesta. Aquestes variacions FC poden comprometre l'assoliment de concentracions terapèutiques.

OBJECTIUS: 1. Avaluar la idoneïtat de les recomanacions actuals sobre dosificació de meropenem i piperacilelina en pacients crítics amb xoc sèptic i IRA que requereixen TCSR; 2. Identificar les fonts de variabilitat que comprometen l’exposició òptima a aquests antibiòtics en la nostra població de pacients; i 3. Desenvolupar noves recomanacions per individualitzar la dosificació d’aquests antibiòtics tenint en compte aquestes fonts de variabilitat.

METODOLOGIA: En base a la hipòtesi i els objectius, s’han desenvolupat els tres estudis següents: Estudi 1: Revisió de la literatura. S’ha realitzat una revisió sistemàtica i avaluació crítica de l'evidència disponible sobre la dosificació de meropenem i piperacilelina en pacients crítics amb xoc sèptic, IRA i requeriment de TCSR. Estudis 2 i 3: Caracterització de la FC de meropenem i piperacilelina en pacients crítics amb xoc sèptic i IRA que requereixen TCSR. S’han realitzat dos estudis farmacocinètics multicèntrics, oberts, prospectius observacionals, a les Unitats de Medicina Intensiva de tres hospitals espanyols de tercer nivell. S’han inclòs a l’estudi 30 pacients amb xoc sèptic, IRA i TCSR que rebien meropenem i 19 pacients que rebien piperacilelina. Amb les dades procedents d’aquests pacients, s’han desenvolupat i validat dos models FC poblacionals, a partir dels quals s’han realitzat simulacions de Monte Carlo de diferents esquemes terapèutics (mitjançant el software NONMEM v.7.3®).

RESULTATS: La principal troballa de l'estudi 1 és que les recomanacions actuals de dosificació de meropenem i piperacilelina en pacients crítics amb xoc sèptic i IRA que requereixen TCSR es basen en estudis amb algunes limitacions, com ara: 1) diferents nivells de gravetat de la malaltia i de disfunció renal, 2) diferents diagnòstics d’ingrés (mèdic versus quirúrgic versus trauma), 3) diferents maneigs clínics, principalment referent a les característiques de la TCSR, 4) metodologies heterogènies d’anàlisi FC, i 5) diferents objectius farmacodinàmics (FD) en base als quals es fan les recomanacions de dosificació. Això compromet l'extrapolació dels resultats d’aquests estudis a la nostra població de pacients.

Posteriorment, els estudis 2 i 3 han identificat importants fonts de variabilitat en la FC de meropenem i piperacilelina, que si es consideren en el moment de la dosificació poden ser útils per individualitzar el tractament antibiòtic. Pel que fa a meropenem, la principal conclusió de l'anàlisi FC poblacional és la relació existent entre la diüresi acumulada de 24h i l’aclariment total de meropenem (CL). Els pacients amb diüresi conservada (>500ml/24h) presenten un increment d’almenys el 30% sobre el CL total de meropenem en comparació amb aquells pacients anúrics (<100mL/24h), sent aquest augment en el CL del fàrmac directament proporcional al volum d'orina. Posteriorment, les simulacions de Monte Carlo basades en aquest model FC poblacional han demostrat que per tal de mantenir les concentracions de meropenem per damunt de la concentració mínima inhibitòria (CMI) dels bacteris durant un 100% de l'interval de dosificació (100% FuT>CMI), els pacients oligo[anúrics (diüresi residual de 0[500mL/24h) requereixen 500mg/q8h administrats en un bolus de 30 minuts per al tractament de microorganismes susceptibles (CMI <2 mg/L), mentre que els pacients amb diüresi conservada (>500mL/24h) requereixen la mateixa dosi administrada mitjançant una perfusió de 3h. Pel tractament de microorganismes amb una CMI propera al límit de susceptibilitat (2[ 4mg/L) és necessària una dosi de 500mg/q6h: administrada en un bolus de 30 minuts de en pacients oligo[anúrics i mitjançant una perfusió de 3h en pacients amb una diüresi conservada. Si s’escull un objectiu FD més conservador, (40% FuT>CMI), una dosi de 500mg/q8h administrada en un bolus de 30 minuts és suficient amb independència de la diüresi residual.

Pel que fa a la piperacilelina, la principal conclusió de l'anàlisi FC poblacional és la relació existent entre el tipus de membrana utilitzada per la TCSR, el pes del pacient i el CL total de piperacilelina; per a un pes de 80 kg, el CL total de piperacilelina es duplica quan es fa servir una membrana d’1,5m2 de copolímer d’acrilonitril i sulfat sòdic de metalelil amb un recobriment d’heparina i polietilenimina (AN69ST) en comparació amb el CL total observat quan es fa servir un filtre AN69 convencional de 0,9m2. Posteriors simulacions de Monte Carlo han demostrat que per a un objectiu FD de 100% FuT>CMI, els pacients que reben TCSR amb membranes AN69ST d’1,5m2 requereixen dosis de 4000mg/q8h per al tractament de microorganismes amb CMI properes al límit de susceptibilitat (CMI = 8[ 16mg/L). Per contra, 2000mg/q8h són suficients per als pacients que reben TCSR amb membranes AN69 de 0,9 m2. Per al tractament de soques d’alta susceptibilitat a la piperacilelina (CMI ≤ 4mg/L), o per l’assoliment d'un objectiu FD més conservador (50% FuT>CMI), 2000mg/q8h són suficients en tots els casos.