RANK signaling, a master regulator of mammary stemness and cancer : characterization of RANK and RANKL pathway stem cell fate, tumorigenesis and metastasis

Author

Pellegrini, Pasquale

Director

González Suárez, Eva

Date of defense

2014-04-10

Pages

190 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

RESUME RANK signaling is essential for mammary gland development and progesterone induced tumorigenesis. Here we show that RANK controls mammary stem cell fate; increased RANK signaling results in accumulation of stem and progenitor cells leading to spontaneous tumor formation. RANK signaling interferes with alveolar commitment through depletion of CD61+ alveolar progenitors and regulation of Elf-5/STAT5 pathway. Using pharmacological and genetic approaches we show that RANK signaling promotes tumor initiation, progression and metastasis in spontaneous breast cancer models and expands tumor initiating cells and metastasis initiating cells. RANK pathway mediates the crosstalk between tumor cells and their microenvironment modulating the tumor immune response. RANK expression correlates with aggressiveness and metastasis in human tumors. Altogether our data support that RANK signaling could be a novel therapeutic target in breast cancer.


RESUMEN La vía de RANK es esencial para el desarollo de la glándula mamaria y la tumorigénesis inducida por progesterona. Demostramos que RANK controla la especificación de linajes mamarios, y que un aumento de señalización a través de RANK induce una acumulación de células madre y progenitoras de mama con la consiguiente formación espontánea de tumores. RANK bloquea la diferenciación alveolar a través de la disminución de progenitoras alveolares CD61+ y la regulación de la via Elf-5/STAT5. Utilizando estrategias genéticas y farmacológicas demostramos que RANK promueve la formación, progresión tumoral y la metástasis de modelos de tumorigenesis espontánea de mama, y expande las poblaciones de células iniciadoras de tumores y células iniciadoras de metastasis. La vía de RANK media además la interacción entre las células tumorales y su entorno, modulando la respuesta inmune tumoral. El aumento en la expresión de RANK se correlaciona con la agresividad de tumores humanos y la metástasis. Estos resultados sugieren que la vía de RANK puede ser una nueva diana terapéutica en cáncer de mama.

Keywords

RANK; RANKL; Mammary gland; Breast cancer; Stem cell; Metastasis; Glándula mamaria; Cancer de mama; Célula progenitora

Subjects

616 - Pathology. Clinical medicine

Documents

tpp_v2.pdf

5.307Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)