Universitat Pompeu Fabra
Muñoz López, Francisco José
2015-07-17
231 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
The Amyloid β-peptide (Aβ) is accumulated in several diseases including GNE myopathy and Alzheimer’s disease (AD). GNE myopathy is a skeletal muscle disorder caused by biallelic mutations in the UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase (GNE) gene, which codifies for a key enzyme in sialic acid biosynthesis. The mutated GNE gene encodes a hypofunctional enzyme causing a decrease in cellular sialic acid. We have found that hyposialylation favors Aβ endocytosis in skeletal muscle cells, which is dependent on clathrin and heparan sulfate proteoglycan. Furthermore, we have observed that intracellular Aβ induces apoptosis in skeletal muscle cells through the impairment of Akt signaling pathway. Accordingly, Akt phosphorylation is reduced and apoptosis is enhanced in GNE myopathy myoblasts. Finally, through a genome-wide screen in Saccharomyces cerevisiae we have identified novel modulators of Aβ toxicity including components of the mitochondrial respiratory chain and members of the Ca2+ signaling pathways. In conclusion, this study provides a better understanding of the Aβ relevance in the pathophysiology of GNE myopathy and AD.
El pèptid β-amiloide (Aβ) s’acumula en diverses malalties com la miopatia de GNE i la Malaltia d’Alzheimer (MA). La miopatia de GNE és una malaltia del múscul esquelètic causada per mutacions al gen UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase (GNE), que codifica un enzim clau en la biosíntesis de l’àcid siàlic. El GNE mutat produeixen un enzim hipofuncional i una conseqüent disminució de l’àcid siàlic cel·lular. Hem vist que la hiposialització afavoreix l’endocitosi de l’Aβ en cèl·lules musculars, la qual és dependent de clatrina i de l’heparà sulfat proteoglicà. A més, hem observat que l’Aβ intracel·lular indueix l’apoptosi en cèl·lules musculars mitjançant la inhibició de l’Akt. Així, la fosforilació de l’Akt es troba reduïda i l’apoptosi induïda en mioblasts d’un pacient amb la miopatia de GNE. Finalment, a través d’un cribratge del genoma complert de Saccharomyces cerevisiae, hem identificat nous moduladors de la toxicitat per Aβ que inclouen components de la cadena respiratòria mitocondrial i membres de la via de senyalització del Ca2+. En resum, aquest estudi ofereix una millor comprensió del rol de l’Aβ en la miopatia de GNE i la MA.
Amyloid β-peptide (Aβ),; GNE myopathy; Alzheimer’s disease; Sialic acid; Toxicity; Pèptid β-amiloide (Aβ); Miopatia de GNE; Malaltia d’Alzheimer; Àcid siàlic; Toxicitat
576 - Cellular and subcellular biology. Cytology
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
