Caracterización de la senescencia celular inducida por Sprouty: papel de p38

Abstract

Els membres de la família de proteïnes Sprouty han estat clàssicament descrits com a inhibidors de la senyalització iniciada pels receptors tirosina quinasa, sent per això reiteradament proposats com supressors tumorals. D'altra banda, la senescència cel·lular és una resposta a certs nivells d'estrès en la qual les cèl·lules decideixen abandonar la seva capacitat proliferativa i secretar un ampli ventall de factors per influir sobre l'entorn proper. Treballs previs demostren que Spry1 promou la inducció de senescència cel·lular tant en tiroide com en el desenvolupament de la vagina de manera independent a la seva acció clàssica sobre els receptors tirosina quinasa. En la present tesi hem expandit la implicació de Spry1 en senescència a paradigmes en els quals aquesta és rellevant com l'envelliment, la reparació de teixits o la senescència associada a quimioteràpia. A més, hem revelat que Spry1 respon a l'estrès oxidatiu potenciant la via p38. Per tant, els resultats exposats confirmen a les proteïnes Spry com a mediadors generals de la senescència cel·lular.

Los miembros de la familia de proteínas Sprouty han sido clásicamente descritos como inhibidores de la señalización iniciada por los receptores tirosina quinasa, siendo por ello reiteradamente propuestos como supresores tumorales. Por otro lado, la senescencia celular es una respuesta a ciertos niveles de estrés en la que las células deciden abandonar su capacidad proliferativa y secretar un amplio abanico de factores para influir sobre el entorno próximo. Trabajos previos demuestran que Spry1 promueve la inducción de senescencia celular tanto en tiroides como en el desarrollo de la vagina de manera independiente a su acción clásica sobre los receptores tirosina quinasa. En la presente tesis hemos expandido la implicación de Spry1 en senescencia a paradigmas en los que ésta es relevante como el envejecimiento, la reparación de tejidos o la senescencia asociada a quimioterapia. Además, hemos desvelado que Spry1 responde al estrés oxidativo potenciando la vía p38. Por tanto, los resultados expuestos confirman a las proteínas Spry como mediadores generales de la senescencia celular.

Members of Sprouty family of genes (Spry1-4) have been classically assumed to be inhibitors of signaling initiated by receptor tyrosine kinases. As such, they have been proposed as tumor suppressor genes. On the other hand, cellular senescence is a response in front of different cellular stresses in which cells decide to cease their proliferation. Moreover, senescent cells implement the secretion of a myriad of factors to influence their proximal environment. Previous data from our group demonstrate that Spry1 promotes cellular senescence in the thyroid gland and in vaginal development, but in an ERK-independent manner. The present work expands the implications of Spry genes to other cellular senescence scenarios such as age-related and regeneration-related senescence. Surprisingly, Spry1 induction in the senescent response is controlled by oxidative stress. Mechanistically, Spry proteins enhance p38 MAPK activation required for the proper induction of most of the traits of cellular senescence. Hence, these results confirm Spry genes as novel, general mediators of cellular senescence.