La estimación de redes de conectividad cerebral mediante señal fMRI para la caracterización del envejecimiento sano y patológico (deterioro cognitivo leve)

Abstract

Los datos obtenidos a partir de señal fMRI son cada vez más utilizados en diferentes disciplinas, entre las cuales se encuentra la psicología. El hecho de tratarse de una herramienta no invasiva que proporciona información de las características del cerebro y su actividad hacen de estas imágenes un complemento muy valioso tanto en la práctica profesional como en la investigación de diferentes ámbitos. Sin embargo, su análisis resulta ciertamente más complejo de lo que podría parecer: utilizar esta herramienta requiere de equipos multidisciplinares que puedan hacer frente a todo lo que supone el análisis de este tipo de información. Los estudios con señal fMRI pueden realizarse en un amplio abanico de poblaciones diferentes, desde participantes sanos hasta participantes con diferentes patologías, tanto físicas como psicológicas. Una de estas poblaciones es la que engloba la tercera edad: participantes mayores que pueden sufrir algún tipo de deterioro de diferente gravedad, mientras que otros se encuentran cognitivamente preservados. Entre los participantes con deterioro cognitivo encontramos una categoría diagnóstica de interés creciente: el deterioro cognitivo leve. Las personas con este diagnóstico realizan sus actividades de la vida diaria casi con total independencia, aunque empiezan a presentar un deterioro relativamente reconocible. La mayoría sufren de deterioro en la memoria, aunque en algunos casos también se ven afectadas otras capacidades como el lenguaje. Se suele definir como un paso entre el envejecimiento normal y la demencia, aunque algunas de estas

personas mantienen el diagnóstico durante años y no llegan a aumentar su deterioro. Así pues, la investigación en esta temática es cada vez más necesaria para entender tanto las características de esta patología como su diferenciación de la población sana del mismo rango de edad. La presente tesis doctoral tiene como objetivo estudiar la conectividad cerebral a través de fMRI en personas con deterioro cognitivo leve, así como personas con las capacidades cognitivas preservadas. Para ello será necesario identificar las técnicas de análisis más utilizadas para estos datos en la actualidad, estudiar la conectividad funcional en envejecimiento sano y también en envejecimiento con deterioro, procurando proporcionar herramientas que solventen las problemáticas estadísticas más habituales en este ámbito. Se han desarrollado tres estudios para alcanzar los objetivos propuestos. El Estudio 1 consta de una revisión bibliográfica de la literatura científica acerca del estudio del deterioro cognitivo leve a través de fMRI. El Estudio 2 se centra en la descripción de la conectividad funcional en envejecimiento sano para discernir sus principales características de patrones de conectividad, así como sus diferencias entre grupos de edades. Finalmente, el Estudio 3 compara los patrones de conectividad de 10 personas diagnosticadas de MCI con 10 participantes sanos apareados en sexo, edad y grado de escolaridad. En relación directa con los objetivos de la presente tesis, así como con los resultados obtenidos en los tres estudios llevados a cabo, se han podido extraer tres conclusiones principales. En primer

lugar, quedó verificada la amplia variedad de aproximaciones estadísticas que se emplean actualmente para el estudio de la patología MCI a través de datos fMRI. Los objetivos de las investigaciones consultadas seguían líneas comunes o similares, aunque los resultados clínicos a los que se llegaba necesitan, en general, de más estudios para profundizar en la temática y poder generalizar los resultados obtenidos. Se ha constatado la necesidad de incluir los detalles relacionados con los análisis de conectividad funcional, puesto que en numerosos casos se ha echado de menos valiosa información para que puedan ser reproducidos o replicados. En segundo lugar, se ha verificado la existencia de cambios en los patrones de conectividad funcional en envejecimiento sano. El número e intensidad de conexiones entre regiones disminuía de forma progresiva a medida que aumentaba la edad de los participantes, teniendo en cuenta que se trabajaba con los participantes clasificados en grupos de edad, mostrando el declive más agudo en los participantes entre 75 y 79 años. Sin embargo, los participantes a partir de 80 años mostraron un pico más elevado en este sentido, probablemente relacionado con mecanismos de compensación o por teoría de supervivencia. Por último, el estudio de las diferencias en patrones de conectividad cerebral de los pacientes con MCI respecto a controles sanos permitió subrayar la existencia de dichas diversidades, aunque en muchos casos fueran relativamente sutiles. El aumento de la conectividad funcional que experimentan algunas regiones de los pacientes MCI quedó constatado, a la vez que la disminución de la conectividad en otras. La clasificación de las regiones cerebrales en clústeres permite ver

diferencias en función del grupo, especialmente en relación a las regiones de la DMN anterior. Por todo lo expuesto, será importante profundizar en el estudio de los patrones de conectividad tanto en envejecimiento sano como patológico. Por un lado, es importante estudiar los grupos de edad entre 75 y 79 años de participantes sanos, así como a partir de 80 años, para entender los mecanismos que producen las diferencias tan abruptas entre ellos. Por otro lado, se deberán investigar la distribución de las regiones de la DMN anterior en pacientes MCI a partir del análisis de clústeres para confirmar su posible uso como biomarcador y facilitar así el diagnóstico de dicha patología.

Nowadays, fMRI data is often used in many disciplines, among which we can find Psychology. Nevertheless, its statistical analysis could be more complex of what it could seem. The election of the statistical approach could be very different comparing different studies and are often related with the group resources. fMRI studies could be applied in a wide variety of populations, from healthy participants to people diagnosed by different pathologies, both physical and psychological. One of those populations is the elderly: old age participants that have more probabilities to develop any impairment of different gravity, while others are full cognitive preserved. Among the participants with cognitive impairment, we find a diagnostic category of increasing interest: mild cognitive impairment (MCI). People with this diagnostic can deal with daily activities with almost total independence, although they start to present some impairment that could be recognizable. Most of them suffer of memory impairment, even though they could have affectation in other abilities as language. It is usually defined as an intermediate step between normal aging and dementia, in spite of some of the people maintain this diagnostic during many years and never progress in more impairment. Therefore, research in this topic is everyday more necessary, keeping in mind the increasing of life expectancy, to understand the characteristics of this pathology as well as its differences with healthy population in the same age. The present doctoral thesis aims to study brain connectivity patterns with fMRI in people diagnosed of mild cognitive impairment just as well as healthy elderly individuals. To get this objective it will be necessary to identify the currently most popular analysis techniques for this type of data, as well as to study functional connectivity in healthy aging and impaired aging, trying to provide tools to resolve the most common statistical issues in this area. According to the objectives of our research, and directly to the results obtained, three main conclusions could be extracted. In the first place, it is confirmed that many statistical approaches are used to study MCI pathology with fMRI data. The objectives of the consulted publications were similar, although the clinical results needed, in general, more studies to obtain deep information in the topic and

to generalize the results. The need to include all details related to functional connectivity analysis was verified, because in numerous articles there was a lack of information that permit reproduce or replicate the study. In the second place, the existence of changes in functional connectivity patterns in healthy aging was validated. The number and intensity of connections between regions shows a progressive diminution with age, showing the most noticeable decline in participants between 75 and 79 years old. However, participants with 80 or more show more connectivity, probably related with compensatory mechanisms. Lastly, the study of the differences in connectivity patterns between MCI patients and healthy controls permitted to emphasize the existence of differences, even though in some cases were subtle. Some brain regions showed an increase of connectivity, while others showed a decrease, in MCI patients in comparison to healthy controls. The classification provided by the cluster analysis allows to confirm the differences between groups, especially in the anterior DMN regions. With all of this, it is important to delve into the study of functional connectivity patterns as much in healthy and pathological aging. On one hand, it is important to study age groups from 75 to 79 years old and after 80, to understand the mechanisms that produce so many differences between them. On the other hand, the distribution of the anterior DMN regions in cluster analysis should be more investigated to confirm its possible use as a biomarker to facilitate the MCI diagnostic.