Funciones de las proteínas asociadas a mielina durante el desarrollo del sistema nervioso central y en neurodegeneración

Abstract

El potencial regenerativo del sistema nervioso central (SNC), a diferencia del sistema nervioso periférico (SNP), desaparece gradualmente conforme avanza el desarrollo, coincidiendo con el inicio de la mielinización. Hasta el momento, se ha descrito la existencia de tres proteínas asociadas a la mielina (MAIPs) que estarían implicadas en este proceso. Estas proteínas, Nogo-A, MAG y OMgp, se unen, de forma independiente, a un complejo receptor neuronal común formado por NgR1, p75 o TAJ-1/TROY y Lingo-1, y la activación de este complejo receptor desencadena una señalización intracelular que causa la pérdida de plasticidad en el SNC adulto y la inhibición de la regeneración axonal tras lesión. Sin embargo, los estudios publicados en el momento de iniciarse el presente trabajo sugerían que, tanto los ligandos como los componentes del complejo receptor, podrían ejercer otras funciones no relacionadas con la inhibición de la regeneración axonal en el adulto. Además, aunque se acababa de describir que Lingo-1 era miembro esencial del complejo receptor para las MAIPs, no se había demostrado si los tres componentes propuestos para formar el complejo receptor compartían el mismo patrón de expresión, ni tampoco si podían coexistir en el mismo tipo celular y compartimento. Por ello, nos propusimos analizar en detalle el patrón de expresión de Lingo-1 y de su distribución celular en relación al resto de componentes del complejo. Nuestros resultados muestran la coexistencia de Lingo-1, NgR1, p75 y TROY en el cerebro de ratón durante una ventana temporal postnatal muy definida. También hemos determinado la distribución de Lingo-1 en determinadas subpoblaciones neuronales. Sorprendentemente, Lingo-1 se expresa en estadios tempranos del desarrollo en los cuales no se expresa NgR1. Finalmente, mostramos que el dominio intracelular de Lingo-1 contribuye a la señalización y además interacciona con la proteína postmitótica neuronal Myt1l, sugiriendo que Lingo-1 puede regular la actividad de este factor de transcripción al afectar a su localización subcelular. Por otra parte, existían ciertas discrepancias en cuanto al tipo celular en el que se expresaba OMgp. Mientras algunos estudios sostenían una localización exclusiva en oligodendrocitos, otros proponían una expresión neuronal. Además, todos los estudios de expresión descritos hasta la fecha se centraban en estadios postnatales y adultos, pero no en estadios embrionarios. Así, uno de nuestros objetivos fue profundizar en la distribución celular y regional de las proteínas OMgp a lo largo del desarrollo del telencéfalo de ratón y determinar posibles funciones adicionales. Observamos que, a nivel celular, OMgp se localiza en membranas neuronales de dendritas y axones y también en fracciones sinaptosomales de cerebro y en estructuras similares a botones sinápticos. Además, la aparición de la inmunoreactividad en la corteza durante el desarrollo coincide con el establecimiento de la conexión tálamo-cortical y, por tanto, de la formación de los barriles (barrel-field) de la corteza. El análisis del barrel-field en ratones deficientes en OMgp revela que, aunque la conexión tálamo-cortical está formada, el destino final de numerosos axones talámicos está alterado ya que invaden ectópicamente las capas II-III de corteza en lugar de capa IV. Por último, algunos estudios habían descrito la implicación de algunas proteínas de la mielina, como Nogo-A, en diversas enfermedades neurodegenerativas como epilepsia del lóbulo temporal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica y esquizofrenia. Estas evidencias llevaron a plantearnos la posibilidad de que la expresión de Nogo-A pudiera estar alterada en la enfermedad de Alzheimer (AD), situación patológica en la cual ocurre una gran pérdida celular y una significante reorganización sináptica en áreas relacionadas con el aprendizaje y la memoria. Por ello, nos propusimos analizar la expresión de Nogo-A en la formación hipocámpica humana en una situación de envejecimiento normal y en una situación de AD. Nuestros resultados indican que en AD, Nogo-A es sobreexpresado por neuronas hipocámpicas y aparece asociado a depósitos amiloideos en placas seniles. Estos resultados refuerzan la idea de que la expresión temprana de OMgp y Lingo-1 juega un importante papel durante el desarrollo y apuntan una participación de OMgp en el establecimiento de la conexión tálamo-cortical. Además, sugieren una posible participación de las proteínas asociadas a mielina, así como de los componentes del complejo receptor, en las respuestas asociadas al envejecimiento y en particular a enfermedades neurodegenerativas como AD.