Oxidative stress homeostasis and longevity in mammals

Abstract

Les espècies més longeves han evolucionat disminuint la producció endògena d’espècies reactives d’oxigen i proveint-se d’estructures resistents a la oxidació. Per tant, aquelles espècies que viuen més gaudeixen de mitocòndries metabòlicament més eficients i estructuralment més estables. De fet, característiques fenotípiques de la longevitat inclouen la reducció del contingut del complex I i dels aminoàcids sulfurats. Aleshores, l’activitat de determinades vies de senyalització intracel·lulars juga un paper clau regulant l’expressió de gens associats a un fenotip longeu. En aquest context, aquesta tesi pretén determinar i) la modulació de determinades subunitats del complex I associada a la longevitat; ii) els canvis en el contingut dels aminoàcids sulfurats i els seus intermediaris metabòlics en teixits post-mitòtics i iii) plasma d’espècies més longeves; iv) la regulació del contingut dels diferents elements específics del complex 1 de mTOR en termes de longevitat; i v) l’existència un perfil metabòlic associat a humans de longevitat extrema. Els resultats obtinguts mostren l’existència de perfils metabòlics associats a la longevitat de les espècies que, en alguns casos, són diferents a aquells perfils associats a la longevitat individual. A més, les espècies més longeves han evolucionat disminuint el contingut de determinades subunitats del complex I que podrien ésser responsables de la menor producció d’espècies reactives d’oxigen. Per altra banda, existeixen factors genètics que podrien determinar l’activitat basal de mTORC1, i que podrien, almenys en part, explicar el fenotip associat a la longevitat. Per tant, sembla que l’assoliment d’una major longevitat implica una adaptació metabòlica i estructural.

Las especies más longevas han evolucionado disminuyendo la producción endógena de especies reactivas de oxígeno y proveyéndose de estructuras resistentes a la oxidación. Por lo tanto, aquellas especies que viven más disfrutan de mitocondrias metabólicamente más eficientes y estructuralmente más estables. De hecho, características fenotípicas de la longevidad incluyen la reducción del contenido del complejo I y de amino ácidos sulfurados. Por lo tanto, la activad de determinadas vías de señalización intracelular juegan un papel clave regulando la expresión de genes asociados a un fenotipo longevo. En este contexto, esta tesis pretende determinar i) la modulación de determinadas subunidades del complejo I asociada a la longevidad; ii) los cambios en el contenido de amino acido sulfurados y de sus intermediarios metabólicos en tejidos post-mitóticos y iii) plasma de especies más longevas; iv) la regulación del contenido de distintos elementos específicos del complejo 1 de mTOR en términos de longevidad; y v) la existencia de un perfil metabólico asociado a humanos de longevidad extrema. Los resultados obtenidos muestran la existencia de perfiles metabólicos asociados a la longevidad de las especies que, en algunos casos, son diferentes a aquellos perfiles asociados a la longevidad individual. Además, las especies más longevas han evolucionado disminuyendo el contenido de determinadas subunidades del complejo I que podrían ser responsables de la menor producción de especies reactivas de oxígeno. Por otra parte, existen factores genéticos que podrían determinar la actividad basal de mTOR, y que podrían, al menos en parte, explicar el fenotipo asociado a la longevidad. Por lo tanto, parece que lograr una mayor longevidad implica una adaptación metabólica y estructural.

Long-lived species have evolved by decreasing the rate of endogenous reactive oxygen species production and providing them of oxidation-resistant structures. Hence, species that live longer benefit from metabolically efficient and structurally stable mitochondria. In fact, phenotypic traits of longevity include reduced content of complex I and sulphur-containing amino acids. Then, the activity of selected intracellular signalling pathways plays a key role regulating the expression of genes associated to a longevity phenotype. In this context, this thesis aims to determine i) the modulation of specific complex I subunits associated to longevity; ii) the changes on sulphur amino acids content and its metabolic intermediates in post-mitotic tissues and ii) plasma from long-lived species; iv) the content regulation of the different mTOR complex 1 specific forming elements in terms of longevity; and v) the existence of a metabolic profile associated to human extreme longevity. The obtained results reveal the existence of metabolic profiles associated to species longevity that, in some cases, differ from those profile associated to individual longevity. Furthermore, longer lived species have evolved reducing the content of specific complex 1 subunits that might be responsible for the limited reactive oxygen species production. Otherwise, genetic factors that might determine the basal activity of mTORC1 exist, and that could, at least In part, explain the longevity associated phenotype. Thus, it seems that the achievement of an extended longevity implies a metabolic and structural adaptation.