Fotoinmunoterapia en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo

Abstract

Introducció La fotoimmunoterapia activada per llum infraroja (NIR-PIT) és una estratègia terapèutica emergent que combina l'especificitat dels anticossos monoclonals amb l'acció citotòxica i fluorescent de fotosensibilitzadors. En el càncer de mama HER2+, la resistència al trastuzumab planteja una necessitat clínica no coberta. Aquesta tesi avalua l'eficàcia de la NIR-PIT en un model preclínic de càncer de mama HER2+ resistent al trastuzumab, així com la seva aplicabilitat en cirurgia oncològica. Mètodes Es va emprar un model murí implantat amb la línia cel·lular HCC1954. Tots els animals van rebre dues dosis sistèmiques d'un fotoinmunoconjugat (PIC) trastuzumab–IR700; només el grup tractament va ser irradiat amb llum NIR. Es van valorar el diàmetre tumoral màxim (MTD), la tolerància clínica i la captació fluorescent in vivo (IVIS). En paral·lel, es va realitzar una revisió sistemàtica sobre NIR-PIT en neoplàsies d'interès quirúrgic, conforme a les guies PRISMA (registre PROSPERO: CRD42024523715). Resultats La NIR-PIT va reduir significativament el creixement tumoral respecte al grup control, amb diferències significatives en la progressió del MTD després de cada sessió (p < 0,05). No es van observar signes de toxicitat ni es van aconseguir criteris d'eutanàsia. El PIC va mostrar una acumulació preferent en el tumor, amb fluorescència superior a la dels teixits adjacents. La revisió sistemàtica va identificar 24 estudis preclínics que van confirmar l'eficàcia de la NIR-PIT sobre models murins en neoplàsies en cinc localitzacions anatòmiques (mama, esòfag, estómac, pàncrees i còlon) i va identificar limitacions comunes com l'ús de models immunodeficients, la falta d'estandardització terapèutica i barreres tècniques per a la seva aplicació intraoperatòria. Es van destacar possibles aplicacions futures com el tractament de carcinomatosi peritoneal, el tractament de marges en reseccions complexes i l'adreçament dual tumoral-estromàtic. Conclusions La NIR-PIT va demostrar eficàcia i seguretat en un model de càncer de mama HER2+ resistent al trastuzumab. L'evidència dona suport al seu ús com a eina adjuvant de precisió en cirurgia oncològica. La seva implementació clínica requerirà superar barreres tècniques i metodològiques, i avançar cap a models inmunocompetentes i estudis translacionals.

Introducción La fotoinmunoterapia activada por luz infrarroja cercana (NIR-PIT) es una estrategia terapéutica emergente que combina la especificidad de los anticuerpos monoclonales con la acción citotóxica y fluorescente de fotosensibilizadores. En el cáncer de mama HER2+, la resistencia al trastuzumab plantea una necesidad clínica no cubierta. Esta tesis evalúa la eficacia de la NIR-PIT en un modelo preclínico de cáncer de mama HER2+ resistente al trastuzumab, así como su aplicabilidad en cirugía oncológica. Métodos Se empleó un modelo murino implantado con la línea celular HCC1954. Todos los animales recibieron dos dosis sistémicas de un fotoinmunoconjugado (PIC) trastuzumab–IR700; solo el grupo tratamiento fue irradiado con luz NIR. Se valoraron el diámetro tumoral máximo (MTD), la tolerancia clínica y la captación fluorescente in vivo (IVIS). En paralelo, se realizó una revisión sistemática sobre NIR-PIT en neoplasias de interés quirúrgico, conforme a las guías PRISMA (registro PROSPERO: CRD42024523715). Resultados La NIR-PIT redujo significativamente el crecimiento tumoral respecto al grupo control, con diferencias significativas en la progresión del MTD tras cada sesión (p < 0,05). No se observaron signos de toxicidad ni se alcanzaron criterios de eutanasia. El PIC mostró una acumulación preferente en el tumor, con fluorescencia superior a la de los tejidos adyacentes. La revisión identificó 24 estudios preclínicos que confirmaron la eficacia de la NIR-PIT sobre modelos murinos en neoplasias en cinco localizaciones anatómicas (mama, esófago, estómago, páncreas y colon) e identificó limitaciones comunes como el uso de modelos inmunodeficientes, la falta de estandarización terapéutica y barreras técnicas para su aplicación intraoperatoria. Se destacaron posibles aplicaciones futuras como el tratamiento de carcinomatosis peritoneal, el tratamiento de márgenes en resecciones complejas y el direccionamiento dual tumoral-estromal. Conclusiones La NIR-PIT demostró eficacia y seguridad en un modelo de cáncer de mama HER2+ resistente al trastuzumab. La evidencia apoya su uso como herramienta adyuvante de precisión en cirugía oncológica. Su implementación clínica requerirá superar barreras técnicas y metodológicas, y avanzar hacia modelos inmunocompetentes y estudios traslacionales.

Introduction Near-infrared photoimmunotherapy (NIR-PIT) is an emerging therapeutic strategy that combines the specificity of monoclonal antibodies with the cytotoxic and fluorescent effects of photosensitizers (PS). In HER2-positive breast cancer, resistance to trastuzumab remains a clinically significant challenge. This thesis evaluates the efficacy of NIR-PIT in a preclinical model of trastuzumab-resistant HER2+ breast cancer, as well as its applicability in oncologic surgery. Methods A murine model implanted with the HCC1954 cell line was used. All animals received two systemic doses of a photoimmunoconjugate (PIC) consisting of trastuzumab–IR700; only the treatment group was exposed to NIR light. Tumor progression was assessed through maximum tumor diameter (MTD), clinical tolerance, and in vivo fluorescence imaging (IVIS). In parallel, a systematic review of NIR-PIT in surgically relevant neoplasms was conducted according to PRISMA guidelines (PROSPERO registration: CRD42024523715). Results NIR-PIT significantly reduced tumour growth compared to controls, with statistically significant differences in MTD progression after each session (p < 0.05). No signs of toxicity were observed and no euthanasia criteria were met. The PIC preferentially accumulated in tumour tissue, showing higher fluorescence than surrounding tissues. The systematic review identified 24 preclinical studies demonstrating NIR-PIT efficacy in murine models across five anatomical sites (breast, oesophagus, stomach, pancreas, colon), while also highlighting common limitations: use of immunodeficient models, lack of treatment standardisation, and technical barriers to intraoperative application. Potential future applications include treatment of peritoneal carcinomatosis, margin ablation in complex resections, and dual targeting of tumour and stroma. Conclusions NIR-PIT demonstrated efficacy and safety in a clinically relevant model of trastuzumab-resistant HER2+ breast cancer. The evidence supports its use as a precision adjuvant tool in oncologic surgery. Clinical implementation will require overcoming technical and methodological barriers and advancing toward immunocompetent models and translational studies.