Signalling pathways activated by inflammatory cytokines can regulate genes involved in gastric carcinogenesis

Abstract

The infection of gastric mucosa by Helicobacter pylori is a key step in the initiation and evolution to gastric adenocarcinomas. Prolonged infection promotes the infiltration of inflammatory cells and subsequent increased presence of pro-inflammatory cytokines. During the sequence of gastric pre-neoplasic lesions decrease the expression of gastric-specific genes whereas appears the ectopic expression of intestinal-specific genes. We describe that in gastric pre-neoplasic lesions and adenocarcinomas decrease the expression of the gastric transcription factor SOX2, whereas high expression of the intestinal transcription factor CDX2 is detected. Moreover, the pro-inflammatory cytokine IL-6, through SHP-2/ERK/MAPK and JAK/STAT pathways, contributes to the regulation of CDX2 expression in gastric cancer cells. And, NF-κB pathway, induced by IL-1β and TNF-α, has a role in the down-regulation of the gastric marker TFF1 in human stomach explants and gastric cancer cells. In conclusion, signalling pathways induced by pro-inflammatory cytokines can contribute to the down-regulation of gastric genes and the up-regulation of intestinal genes.

La infecció de la mucosa gàstrica per Helicobacter pylori és un factor clau en la iniciació i desenvolupament d’adenocarcinomes gàstrics. Durant una infecció prolongada augmenta la presència de citoquines pro-inflamatòries. En la seqüència de lesions pre-neoplàsiques gàstriques disminueix l’expressió de gens gàstrics i apareix l’expressió de gens intestinals. En aquest treball hem descrit que en lesions pre-neoplàsiques i adenocarcinomes gàstrics disminueix l’expressió del factor de transcripció gàstric SOX2, a la vegada que es detecta l’expressió ectòpica del factor de transcripció intestinal CDX2. A més, la citoquina pro-inflamatòria IL-6, a través de les vies SHP-2/ERK/MAPK i JAK/STAT, contribueix a la regulació de l’expressió de CDX2 en cèl•lules de cancer gàstric. La via d’NF-κB, induïda per IL-1β i TNF-α, contribueix a la disminució del marcador gàstric TFF1 en explants gàstrics humans i línies cèl•lulars gàstriques. En conclusió, les vies de senyalització induïdes per citoquines pro-inflamatòries poden ajudar a la disminució de l’expressió de gens gàstrics i a l’increment de l’expressió de gens intestinals.