Description and Validation of New Therapeutical Targets to Prevent Neurodegenertlion and Cognitive Deficits in Huntington's Disease

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, Immunologia i Neurociències
dc.contributor.author
Puigdellívol Cañadell, Maria del Mar
dc.date.accessioned
2015-05-11T14:01:17Z
dc.date.available
2015-11-27T06:45:10Z
dc.date.issued
2014-11-27
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/291444
dc.description.abstract
Understanding the molecular underpinnings of neuronal dysfunction and degeneration involved in Huntington’s disease is a goal of increasing urgency for society and scientific community. In this Thesis we have studied different proteins and signaling pathways, specifically altered by the presence of mutant huntingtin, as new potential candidates to develop pharmacological strategies to treat or delay motor and cognitive deficits in Huntington’s disease. AIM 1. To study the contribution of CBP/CREB pathway in the cognitive deficits present in Huntington’s disease. AIM 2. To study the molecular mechanisms involved in neurotrophic support dysfunction in Huntington’s disease. 2.1. To analyze the role of p75NTR/TrkB receptors in the major striatal vulnerability in Huntington’s disease. 2.2. To study the role of p75NTR in cognitive deficits in Huntington’s disease. AIM 3. To study the molecular mechanisms involved in corticostriatal dysfunction in Huntington’s disease. 3.1. To characterize corticostriatal deficits in HD mouse models and analyze the role of Kalirin-7 in the alteration of corticostriatal excitatory synapses in HD. AIM 4. To study the role of Cdk5 in cognitive deficits in Huntington’s disease. AIM 5. To study the role of D1R-H3R heteromers in neuronal cell death and cognitive deficits in Huntington’s disease.
eng
dc.description.abstract
La malaltia de Huntington (MH) és un desordre neurodegeneratiu caracteritzat per la disfunció i mort neuronal de regions específiques del cervell. La regió més afectada és l’estriat (nuclis caudat i putamen en humans), tot i que en estadis més avançats de la malaltia s’ha descrit una atròfia i pèrdua neuronal del còrtex cerebral i hipocamp (Vonsattel et al., 1985;Vonsattel and DiFiglia, 1998). La temprana disfuncionalitat de les neurones hipocampals i corticals es creu crítica per restablir les deficiències cognitives i de memòria en aquesta patologia. La malaltia s’hereta de forma autosòmica dominant i és causada per la mutació del gen IT15, localitzat en el braç curt del cromosoma 4 (4p.16.3), que codifica per la proteïna anomenada huntingtina (htt). Aquesta mutació va ser identificada l’any 1993 com una expansió de repeticions del triplet CAG que codifiquen per una regió poliglutamínica (poliQ) a l’extrem N-terminal de la proteïna htt (350KDa) (HDCRG, 1993). En individus sans, el nombre de repeticions oscil·la de 6 a 35; quan el nombre de repeticions d’aquest triplet és superior a 40, l’individu desenvoluparà la malaltia. Les primeres manifestacions de la malaltia solen produir-se als 35 anys d’edat conduint a la mort 15-­20 anys després de l’aparició dels símptomes (Bates, 2003;Martin and Gusella, 1986). La simptomatologia inclou disfunció motora, associada majoritàriament a l’atròfia estriatal, acompanyada de trastorns cognitius i emocionals associats a l’afectació corticoestriatal i hipocampal que son de manifestació primerenca, fins i tot prèvia a la simptomatologia motora. Aquestes alteracions cognitives i emocionals constitueixen un dels pilars discapacitants en aquesta patologia, per això al llarg d’aquesta Tesi doctoral proposem un estudi dual que ens permeti definir diverses estratègies terapèutiques dirigides al tractament d’ambdues simptomatologies: motora i cognitiva. Si bé es coneix que aquesta mutació és la causant de la malaltia, avui en dia no es coneixen els mecanismes cel·lulars i moleculars responsables de la disfunció i mort neuronal en la MH. Diversos estudis han postulat que la pèrdua de funció de la proteïna wild-type i/o el guany de funció de la proteïna mutada (mhtt) juguen un paper clau en el desenvolupament de la malaltia. Així s’ha descrit que l’expressió de la proteïna huntingtina mutada resulta en l’alteració de diversos processos cel·lulars i moleculars, tals com l’agregació proteica, alteracions en el sistema ubiqüitina­proteosoma, desregulació en la maquinària transcripcional així com en la remodelació de la cromatina, alteracions en la síntesi proteica, reducció del suport tròfic, alteracions en les vies de senyalització intracel·lulars, alteració en la homeòstasis del calci, dany mitocondrial, excitotoxicitat, activació de caspases, alteracions en les interaccions proteïna-proteïna i alteració en la circuiteria neuronal (Cattaneo et al., 2005;Zuccato and Cattaneo, 2009). En aquesta Tesis ens hem centrat en estudiar alguns dels mecanismes moleculars implicats en la mort neuronal, així com en els dèficits cognitius i alteracions en la plasticitat sinàptica produïda per la presència de la huntingtina mutada, mitjançant l’estudi de les alteracions produïdes en: 1) maquinària transcripcional, 2) suport neurotròfic, 3) canvis estructurals en les sinapsis excitadores, 4) senyalització de proteïnes cinasa i fosfatasa i 5) formació d’heteròmers entre receptors acoblats a proteïnes G.
cat
dc.format.extent
411 p.
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Corea de Huntington
dc.subject
Enfermedad de Huntington
dc.subject
Huntington's chorea
dc.subject
Escorça cerebral
dc.subject
Corteza cerebral
dc.subject
Cerebral cortex
dc.subject
Hipocamp (Cervell)
dc.subject
Hipocampo (Cerebro)
dc.subject
Hippocampus (Brain)
dc.subject
Malalties hereditàries
dc.subject
Enfermedades hereditarias
dc.subject
Genetic diseases
dc.subject
Transcripció genètica
dc.subject
Transcripción genética
dc.subject
Genetic transcription
dc.subject.other
Ciències de la Salut
dc.title
Description and Validation of New Therapeutical Targets to Prevent Neurodegenertlion and Cognitive Deficits in Huntington's Disease
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616.8
cat
dc.contributor.director
Ginés Padrós, Silvia
dc.contributor.tutor
Ginés Padrós, Silvia
dc.embargo.terms
12 mesos
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B 13852-2015


Documentos

MPC_PhD_THESIS.pdf

22.44Mb PDF

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)