Ejercicio y envejecimiento: cambios transcripcionales y epigenéticos en un modelo murino de envejecimiento acelerado

Abstract

Este trabajo de tesis se centró en tres ámbitos de gran interés social, económico y biomédico: envejecimiento, epigenética y ejercicio físico como estilo de vida saludable. Actualmente existe un patrón de pirámide poblacional cada vez más envejecido y la proporción de patologías asociadas a este proceso ha aumentado significativamente, convirtiendo al envejecimiento en uno de los principales ejes de la investigación científica actual. Además, los recientes hallazgos en el campo de la epigenética muestran la implicación de este tipo de regulación en la mayoría de procesos celulares y funciones biológicas. La modulación epigenética ejercida por el entorno y los hábitos de vida hacen de esta ciencia una de las más interesantes en la búsqueda de herramientas preventivas y terapéuticas de patologías crónicas y asociadas a envejecimiento. Asimismo, el ejercicio físico es uno de los factores de estilo de vida más estudiados y recomendados por las autoridades sanitarias a nivel mundial como hábito saludable.

En este contexto, el objetivo principal de esta tesis fue identificar marcadores de envejecimiento y su posible regulación epigenética mediante la práctica de ejercicio físico en el modelo murino de senescencia acelerada SAMP8 empleando como control la cepa SAMR1,. Observamos que los ratones SAMP8 presentan rasgos de inflamación crónica y alteraciones de factores de remodelación de cromatina durante todo su ciclo vital. El entorno proinflamatorio presente en los ratones senescentes se ha visto reflejado por el aumento de IL6 y por una respuesta exacerbada a LPS, debido al menos en parte a la reducción en la expresión del factor epigenético RCOR2. Además, se observó alteración en la expresión génica de diversos componentes remodeladores de cromatina, implicados principalmente en la regulación de los niveles de metilación de histonas. En concordancia con estos resultados, los ratones SAMP8 mostraron un aumento de histona H3 trimetilada en lisina 4 en linfocitos, hipocampo y corteza cerebral, lo cual sugiere que los mecanismos de regulación de metilación de histona H3 lisina 4, podrían ser la vía por la cual se establece la relación entre inflamación y envejecimiento en los ratones SAMP8.

En cuanto a la modulación por ejercicio físico, se observaron beneficios derivados de la práctica a nivel fenotípico, neurovascular y transcripcional. En hipocampo, el aumento en los niveles de vascularización observado en los ratones SAMP8 se vio acompañado del aumento de factores neurotróficos como el Bdnf y otros componentes de su vía, Trkb y neuritina, implicados en fenómenos de plasticidad neuronal y neurogénesis. Por otro lado, la matriz extracelular mostró ser el compartimento más sensible al ejercicio físico. También se observaron cambios a nivel epigenético, concretamente en acetilación de histonas y microARNs asociados a desarrollo neuronal y enfermedades neurológicas. Todos estos datos apoyan el uso del ejercicio físico como terapia complementaria para la prevención y tratamiento del deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.

This thesis is focused on three major topics: aging, epigenetics and exercise. Nowadays, the molecular mechanisms of aging as well as the manifestation and progression of age-related pathologies is one of the main fields of biomedical research. Furthermore, epigenetics is an emerging and very promising science, as it has been described its involvement in most biological functions and seems to be modulated by genetic, but also environmental and lifestyle factors. Among them, exercise has been widely associated with cardiovascular and cognitive improvements and its positive impact on the promotion of health has been broadly accepted.

In this context, the main objective of this thesis was to identify aging biomarkers and their epigenetic modulation by physical exercise in the accelerated senescence mouse model SAMP8. We have found that senescence mice exhibit features of chronic inflammation. We described an interplay between the down-regulation of the epigenetic factor RCOR2 and the increased of cytokine IL6 in SAMP8 mouse model. Moreover, changes in some chromatin remodeling factors mainly involved in the regulation of histone methylation levels and a consequent enhancement in trimethylation of histone H3 at lysine 4 were found in peripheral and nervous tissues of SAMP8 mice. These results suggest the involvement of epigenetic machinery in the relationship between inflammation and aging.

Regarding the effects of physical exercise, phenotypic, neurovascular and transcriptional alterations were detected after the exercise intervention. An increase in vascularization levels in the hippocampus of SAMP8 mice was accompanied by changes in the expression of neurotrophic and neurogenic factors of the BDNF pathway. Furthermore, physical exercise reversed the transcriptional alterations present in SAMP8 mice for several genes involved in the establishment and maintenance of the extracellular matrix. Epigenetic changes were also observed after the exercise practice, specifically in histone acetylation and microRNAs that were previously associated with neural development and neurological disorders such as Alzheimer’s disease. As a whole, the findings presented in this thesis support the use of moderate physical activity as a complementary therapy for the prevention and treatment of cognitive impairment and Alzheimer's disease.