Estudi genètic d’associació de fibulines i hipertensió arterial i regulació farmacològica de la seva expressió.

Abstract

La composició i l'estructura de la matriu extracel·lular a la paret vascular i a les plaques arterioscleròtiques, sòn factors molt importants que determinen la rigidesa vascular i l'estabilitat de la placa. D'altra banda, la rigidesa arterial és un factor clau per la hipertensió arterial. S'ha descrit que les fibulines -1,-2,-4 i -5 són proteïnes estructuradores de la matriu extracel·lular involucrades en diverses malalties cardiovasculars. Així doncs, hem dissenyat un estudi genetic per valorar l'associació de diversos SNPs de les fibulines -1, -2 i -5 amb la hipertensió arterial (HTA) i un estudi in vitro per avaluar els efectes de fàrmacs utilitzats en la prevenció cardiovascular sobre l’expressió gènica i proteica de les fibulines -1, -2, -4 i -5. Hem demostrat que variacions en el gen de la FBLN2 (rs3732666 i rs10061376) estan associats a menor presió arterial sistòlica i menor risc de patir HTA i que el rs3732666 també està associat en diferents graus amb un menor gruix de la íntima-mèdia carotídia. A més, en el segon estudi hem descrit que en cèl·lules musculars llises humanes, 24 h de tractament amb simvastatina augmenta l’expressió de fibulina-2 intracel·lular i secretada tant a nivell gènic com a nivell proteic. A més, hem demostrat que el mecanisme involucrat és la inhibició de la via RhoA/ROCK. Aquests resultats són la primera evidència de que el gen de la FBLN2 es troba associat a la HTA i que l’expressió de fibulina-2 està regulada per fàrmacs utilitzats com a teràpia preventiva cardiovascular. Així doncs, l’efecte de la simvastatina sobre l’expressió de fibulina-2 podria afegir-se a la llarga llista d'efectes pleiotròpics de les estatines.

La composición y estructura de la matriz extracelular en la pared vascular i en las placas arterioscleróticas, son factores muy importantes que determinan la rigidez vascular i la estabilidad de la placa. Por otro lado, la rigidez arterial es un factor clave para la hipertensión arterial. Se ha descrito que las fibulinas -1,-2,-4 y -5 son proteínas estructurales de la matriz extracelular involucradas en diferentes enfermedades cardiovasculares. Por estos motivos, hemos diseñado un estudio genético para valorar la asociación de varios SNPs de las fibulinas -1,-2 y -5 con la hipertensión arterial(HTA) y un estudio in vitro para evaluar los efectos de fármacos utilizados en la prevención cardiovascular sobre la expresión génica y proteica de las fibulinas -1,-2,-4 y -5. Hemos demostrado que variaciones en el gen de la FBLN2(rs3732666 i rs10061376) están asociadas a menor presión arterial sistólica y menos riesgo de padecer HTA i que el rs3732666 también se asocia en diferentes niveles con un menor grosor de la íntima-media carotídeo. Además, en el segundo estudio hemos descrito que en células musculares lisas humanas, 24h de tratamiento con simvastatina aumenta la expresión de fibulina-2 intracelular y secretada tanto a nivel génico como proteico. Además hemos demostrado que el mecanismo involucrado es la inhibición de la via RhoA/ROCK. Estos resultados son la primera evidencia de que el gen de la FBLN2 se asocia con la HTA y que la expresión de fibulina-2 esta regulada por fármacos utilizados como terapia preventiva cardiovascular. De esta manera, el efecto de la simvastatina sobre la expresión de fibulina-2 se podría incluir a la larga lista de efectos pleiotrópicos de las estatinas.

The composition and structure of the extracellular matrix in the vascular wall and atherosclerotic plaque are important factors that determine vascular stiffnes and plaque stability . Furthermore, arterial stiffness is a key factor for hypertension. Described the fibulins -1,-2,-4 and-5 are structural proteins of the extracellular matrix involved in several cardiovascular diseases. So we designed a study to assess the genetic association of multiple SNPs of fibulins -1, -2 and -5 with high blood pressure and an in vitro study to evaluate the effects of drugs used in cardiovascular prevention on gene and protein expression of fibulins -1, -2 , -4. We have shown that variations in the gene FBLN2 ( rs3732666 and rs10061376 ) are associated with lower systolic blood pressure and lower risk of hypertension and also that rs3732666 is associated to varying degrees with a lower intima-media thickness of the carotid . In addition, in the second study described that simvastatin increases gene and protein expression of fibulin-2 at 24 hours of treatment in human smooth muscle cells. Also we demonstrated that the mechanism involved is via inhibition of RhoA / ROCK . These results are the first evidence that gene FBLN2 is associated with hypertension and fibulina -2 expression is regulated by drugs used as preventive cardiovascular. Thus, the effect of simvastatin on the expression of fibulina- 2 could be added to the long list of pleiotropic effects of statins .