Coordination, organometallic and supramolecular chemistry approaches to the design of metal-based cytotoxic agents

Abstract

The discovery of cisplatin and its successful use as chemotherapeutic agent have encouraged the development of metal-based anticancer molecules. The present doctoral research project includes three different chemistry approaches to design new metal-based cytotoxic compounds. Coordination, organometallic and supramolecular chemistry have been used to successfully develop three families of compounds with highly promising biological properties. Copper(II) coordination compounds of various nuclearities have been prepared from new Schiff-base ligands. The complexes strongly interact with DNA without cleaving it and exhibit notable cytotoxicities against various murine and human cancer cell lines. Organometallic ruthenium(II)-arene compounds containing a monophosphane PR3 ligand have been obtained, which show remarkable cytotoxicites against a wide panel of human cancer cells, so as very interesting antimetastatic properties. Structureactivity relationship studies have been carried out, which illustrated the great potential (and versatility) of this family of molecules, whose biological properties can be finetuned by the selection of the different ligands bound to the metal. A new family of supramolecular compounds has been developed with the objective to target the DNA major groove or/and stabilize non-conventional DNA structures, for instance the three-way junction (3WJ). The series of iron(III) metallohelicates prepared exhibit groove-binding properties but are not capable of stabilizing the 3WJ. Some of these helical complexes show interesting cytotoxic properties and one of them can even induce cell apoptosis.

El descobriment que cisplatí és un fàrmac molt útil en quimioteràpia ha encoratjat el desenvolupament de fàrmacs antitumorals basats en metalls. El projecte de recerca d’aquesta Tesi Doctoral inclou tres aproximacions diferents pel disseny de nous compostos citotòxics basats en metalls. Així doncs, tant la química de coordinació com l’organometàl·lica i supramolecular s’han emprat per desenvolupar tres famílies de compostos amb propietats biològiques molt prometedores. S’han preparat complexos de Cu(II) amb imines (bases de Shiff) de diverses nuclearitats. S’ha trobat que els complexos interaccionen fortament amb l’ADN sense escindir-lo i tenen citotoxicitats elevades en diverses línies de cèl·lules canceroses de ratolí i també humanes. S’han estudiat també compostos organometàl·lics de Ru(II) amb fosfines terciàries PR3 i s’ha trobat que són molt citotòxics en un ampli espectre de línies cel·lulars canceroses humanes. A més, presententen un efecte antimetastàtic molt interessant. S’han establert relacions estructura-propietat, fet que il·lustra el gran potencial i versatilitat d’aquesta família de molècules perquè les propietats es poden modular segons el lligand fosfina unit al metall. Finalment, s’ha desenvolupat una nova família de compostos supramoleculars amb l’objectiu que interaccionin amb el solc gran de l’ADN i/o estabilitzar estructures no convencionals de l’ADN com per exemple unions triples (3WJ). Així doncs, s’ha trobat que els metal·lohelicats de Fe(III) que s’han preparat s’uneixen al solc major de l’ADN però no son capaços d’estabilitzar les unions triples 3WJ. Alguns d’aquests compostos presenten propietats citotòxiques interessants i un d’ells fins i tot indueix l’apoptosi cel·lular.