Mechanisms of acquired resistance to anti-EGFR therapies in squamous cell carcinoma

Abstract

Targeted therapies against the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) are useful to treat many human cancers such as non-small cell lung cancer, colorectal cancer and head and neck cancer. However, the efficacy of such treatments is always compromised by resistance. This doctoral thesis has focused in the mechanisms of acquired resistance to targeted therapies against the EGFR (such as the small tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib, or the monoclonal antibody cetuximab) in squamous cell carcinomas. In the first part of the thesis, preclinical studies with cellular and xenograft models were developed to elucidate the molecular mechanisms of resistance; the second part of the thesis was performed in tumor samples from patients with advanced squamous cell carcinomas of the head and neck. The main finding from the preclinical analysis was that the activation of the insulin-like growth factor receptor 1 system, mainly through downregulation of insulin-like growth factor binding proteins, is responsible for the acquired resistance to anti-EGFR therapies. However, these results could not be validated in a small sample set of advanced head and neck cancer patients.

Els tractaments dirigits contra el receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) són útils en diversos càncers en l’home, com el càncer de pulmó de cèl·lula no petita, el càncer colorrectal o els tumors de cap i coll. Però l’eficàcia d’aquests tractaments sempre està limitada per l’aparició de resistències. Aquesta tesi doctoral s’ha centrat en investigar els mecanismes de resistència adquirida a tractaments dirigits contra l’EGFR (com els inhibidors tirosina quinasa gefitinib i erlotinib o l’anticòs monoclonal cetuximab) en carcinomes escamosos. En la primera part de la tesi s’han desenvolupat estudis preclínics amb models cel·lulars i xenoinjerts per desxifrar els mecanismes moleculars de resistència; la segona part de la tesi ha inclòs estudis en mostres de carcinomes escatosos de cap i coll de pacients amb tumors avançats. La troballa principal dels estudis preclínics ha estat que l’activació del sistema del receptor del factor de creixement semblant a la insulina, principalment a través de la disminució dels nivells de les proteïnes d’unió als factors de creixement semblants a la insulina, és la responsable de l’aparició de resistència adquirida als tractaments anti-EGFR. Posteriorment, però, aquests resultats no han estat validats en una petita cohort de pacients amb tumors avançats de cap i coll.