Diseño, síntesis y estudio de las actividades antiangiogénicas, antitelomerasa y antimitóticas de derivados de combretastatina A-4

Abstract

Resumen de la Tesis Diseño, Síntesis y Estudio de la Actividad Antiangiogénica, Antitelomerasa y Antimitótica de Derivados de Combretastatina A-4

1. Introducción El cáncer se define como un conjunto de enfermedades relacionadas cuya característica es la proliferación descontrolada y la subsiguiente invasión de los tejidos por los sistemas sanguíneo y linfático. A escala mundial, se le atribuyen 7.6 millones de muertes y más del 70% se registran en países de ingresos bajos y medios; pero pese a estas cifras tan alarmantes y a la complejidad del proceso a nivel bioquímico, el conocimiento de la enfermedad a nivel molecular ha permitido el desarrollo y producción de nuevos fármacos para el tratamiento y lucha contra la enfermedad. Determinadas biomoléculas que intervienen en el proceso de replicación celular se han convertido en importantes dianas biológicas en la lucha contra el cáncer. Entre aquéllas se encuentra la tubulina, una proteína globular involucrada en la formación del huso mitótico. La tubulina está formada por dos subunidades polipeptídicas diferentes (¿- y ß-tubulina). Las dos subunidades de la tubulina se ensamblan formando heterodímeros cuya polimerización conduce progresivamente a la formación de unos protofilamentos. La unión de los protofilamentos genera los microtúbulos, que están directamente involucrados en el proceso de separación física de los cromosomas durante la mitosis. La tubulina es clave en la formación y la estabilidad de los microtúbulos, lo que explica que se haya convertido en una diana muy importante para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales. Existe una amplia variedad estructural entre los compuestos naturales y sintéticos que se unen a la tubulina. Actualmente se han identificado los sitios de unión a tubulina de, entre otros, los taxanos, la colchicina y la vinblastina. Los taxanos actúan estabilizando los microtúbulos, mientras que la colchicina y la vinblastina actúan inhibiendo la polimerización de la tubulina. En la figura 1 se indica la estructura de la colchicina y su unión en la interfaz entre la ¿- y la ß-tubulina.