Tumor testicular de células germinales: identificación de nuevos factores de riesgo

Abstract

La present tesi és una aportació a el coneixement de nous factors de risc per al tumor testicular de cèl·lules germinals (TTCG). El TTCG presenta una etiologia multifactorial, atribuïble a un retard en la diferenciació dels gonocitos fetals. El TTCG és més freqüent en homes amb una espermatogènesi alterada, suggerint una possible etiopatogènia comuna. El cromosoma I conté gens essencials per a una correcta espermatogènesi, les regions de l'factor d'azoospèrmia (AZF). La regió AZF més dinàmica és la regió AZFc que presenta punts fràgils que predisposa a reordenaments. El reordenament parcial més rellevant des del punt de vista clínic de la regió AZFc és la deleció gr / gr. S'ha relacionat la delació gr / gr amb un major risc de desenvolupar un TTCG, però la falta d'informació sobre els paràmetres seminals dels pacients no ha permès d'aclarir si l'associació observada està relacionada amb l'espermatogènesi alterada o si és un factor de risc independent. A més, encara queda per establir si altres tipus de delecions i duplicacions de la regió AZFc presenten relació amb el TTCG. La primera part d'aquesta tesi s'enfoca en l'estudi dels reordenaments parcials de la regió AZFc al TTCG. S'han analitzat 497 pacients amb TTCG i 2030 controls sense TTCG. Un 3.8% dels pacients amb TTCG presentaven algun tipus de deleció parcial de la regió AZFc respecte a l'2.5% de el grup control (p = 0.078). La deleció parcial més freqüent va ser la deleció gr / gr, mentre que els altres tipus de delecions parcials de la regió AZFc van resultar ser molt rares. Segons el fenotip seminal, es va observar un major risc de TTCG en pacients normozoospérmicos portadors de delecions parcials de la regió AZFc respecte als controls normozoospérmicos. No hi va haver diferències significatives entre pacients i controls segons les duplicacions parcials de la regió AZFc. Es va mostrar que les alteracions en la dosi de el gen DAZ confereixen un major risc de TTCG.

Aquests resultats confirmen que un dèficit de l'contingut gènic de la regió AZFc juga un paper important en la etiopatogènesi de l'TTCG. En particular, la deleció gr / gr confereix un risc significatiu per al desenvolupament de l'TTCG independentment dels paràmetres seminals.

Els factors ambientals també estan involucrats en la etiopatogènesi de l'TTCG, especialment si interfereixen en un període específic de el desenvolupament testicular, en el denominat ""masculinization programming window"" (MPW). Un desequilibri hormonal en aquest període compromet a la correcta funció de les cèl·lules fetals de Sertoli i Leydig, originant la síndrome de disgenèsia testicular (SDT).

La distància anogenital (DAG) és considerada un biomarcador de l'acció dels andrògens durant el MPW. La DAG més curta ha estat relacionada amb tots els components de l'SDT, excepte amb el TTCG.

La segona part d'aquesta tesi valora l'associació entre la DAG i el TTCG. A més avalua el paper de l'polimorfisme CAG de el gen AR en el desenvolupament de l'TTCG i la DAG. Es van analitzar a 156 pacients amb TTCG i 110 controls sans normozoospérmicos. Es va observar una distància anopeneana (DAGap) i una distància anoescrotal (dagues) significativament més curta en els TTCG respecte als controls. Es van definir uns punt de tall (DAGap: 130mm; dagues: 53mm) que indiquen un major risc de TTCG en aquells individus que es trobin per sota d'aquests valors. No s'ha trobat relació entre el polimorfisme CAG i el TTCG o la longitud de la DAG.

En conclusió, les dades revelen que els pacients amb una DAG més curta presenten un major risc de TTCG, recolzant la teoria sobre la influència de l'desequilibri androgènic durant el desenvolupament fetal en l'etiopatogènia de l'TTCG.

La presente tesis es una aportación al conocimiento de nuevos factores de riesgo para el tumor testicular de células germinales (TTCG). El TTCG presenta una etiología multifactorial, atribuible a un retraso en la diferenciación de los gonocitos fetales. El TTCG es más frecuente en varones con una espermatogénesis alterada, sugiriendo una posible etiopatogenia común. El cromosoma Y contiene genes esenciales para una correcta espermatogénesis, las regiones del factor de azoospermia (AZF). La región AZF más dinámica es la región AZFc que presenta puntos frágiles que predispone a reordenamientos. El reordenamiento parcial más relevante desde el punto de vista clínico de la región AZFc es la deleción gr/gr. Se ha relacionado la delación gr/gr con un mayor riesgo de desarrollar un TTCG, pero la falta de información sobre los parámetros seminales de los pacientes no ha permitido de clarificar si la asociación observada está relacionada con la espermatogénesis alterada o si es un factor de riesgo independiente. Además, aún queda por establecer si otros tipos de deleciones y duplicaciones de la región AZFc presentan relación con el TTCG. La primera parte de esta tesis se enfoca en el estudio de los reordenamientos parciales de la región AZFc en el TTCG. Se han analizado 497 pacientes con TTCG y 2030 controles sin TTCG. Un 3.8% de los pacientes con TTCG presentaban algún tipo de deleción parcial de la región AZFc respecto al 2.5% del grupo control (p= 0.078). La deleción parcial más frecuente fue la deleción gr/gr, mientras que los otros tipos de deleciones parciales de la región AZFc resultaron ser muy raras. Según el fenotipo seminal, se observó un mayor riesgo de TTCG en pacientes normozoospérmicos portadores de deleciones parciales de la región AZFc respecto a los controles normozoospérmicos. No hubo diferencias significativas entre pacientes y controles según las duplicaciones parciales de la región AZFc. Se mostró que las alteraciones en la dosis del gen DAZ confieren un mayor riesgo de TTCG. Estos resultados confirman que un déficit del contenido génico de la región AZFc juega un papel importante en la etiopatogénesis del TTCG. En particular, la deleción gr/gr confiere un riesgo significativo para el desarrollo del TTCG independientemente de los parámetros seminales. Los factores ambientales también están involucrados en la etiopatogénesis del TTCG, especialmente si interfieren en un periodo específico del desarrollo testicular, en el denominado "masculinization programming window" (MPW). Un desequilibrio hormonal en este periodo compromete la correcta función de las células fetales de Sertoli y Leydig, originando el síndrome de disgenesia testicular (SDT). La distancia anogenital (DAG) es considerada un biomarcador de la acción de los andrógenos durante el MPW. La DAG más corta ha sido relacionada con todos los componentes del SDT, excepto con el TTCG. La segunda parte de esta tesis valora la asociación entre la DAG y el TTCG. Además evalúa el papel del polimorfismo CAG del gen AR en el desarrollo del TTCG y la DAG. Se analizaron a 156 pacientes con TTCG y 110 controles sanos normozoospérmicos. Se observó una distancia anopeneana (DAGap) y una distancia anoescrotal (DAGas) significativamente más corta en los TTCG respecto a los controles. Se definieron unos punto de corte (DAGap: 130mm ;DAGas: 53mm) que indican un mayor riesgo de TTCG en aquellos individuos que se encuentren por debajo de estos valores. No se encontró relación entre el polimorfismo CAG y el TTCG o la longitud de la DAG. En conclusión, los datos revelan que los pacientes con una DAG más corta presentan un mayor riesgo de TTCG, apoyando la teoría sobre la influencia del desequilibrio androgénico durante el desarrollo fetal en la etiopatogenia del TTCG.

This thesis is a contribution to the knowledge of new risk factors for testicular germ cell tumor (TTCG). TTCG has a multifactorial etiology, attributable to a delay in the differentiation of fetal gonocytes. TTCG is more frequent in men with altered spermatogenesis, suggesting a possible common etiopathogenesis. The Y chromosome contains essential genes for correct spermatogenesis, the azoospermia factor (AZF) regions. The most dynamic AZF region is the AZFc region that presents fragile points that predispose to rearrangements. The most clinically relevant partial rearrangement of the AZFc region is the gr / gr deletion. gr / gr cheating has been associated with an increased risk of developing TTCG, but the lack of information on the seminal parameters of the patients has not made it possible to clarify whether the observed association is related to altered spermatogenesis or if it is a factor of independent risk. Furthermore, it remains to be established whether other types of deletions and duplications of the AZFc region are related to TTCG. The first part of this thesis focuses on the study of partial rearrangements of the AZFc region in the TTCG. 497 patients with TTCG and 2030 controls without TTCG have been analyzed. 3.8% of the patients with TTCG presented some type of partial deletion of the AZFc region compared to 2.5% of the control group (p = 0.078). The most frequent partial deletion was the gr / gr deletion, while the other types of partial deletions of the AZFc region were found to be very rare. According to the seminal phenotype, a higher risk of TTCG was observed in normozoospermic patients carrying partial deletions of the AZFc region compared to normozoospermic controls. There were no significant differences between patients and controls according to the partial duplications of the AZFc region. Alterations in the dose of the DAZ gene were shown to confer an increased risk

These results confirm that a deficit in the gene content of the AZFc region plays an important role in the etiopathogenesis of TTCG. In particular, the gr / gr deletion confers a significant risk for the development of TTCG regardless of seminal parameters.

Environmental factors are also involved in the aetiopathogenesis of TTCG, especially if they interfere in a specific period of testicular development, in the so-called "masculinization programming window" (MPW). A hormonal imbalance in this period compromises the correct function of the fetal Sertoli and Leydig cells, causing the testicular dysgenesis syndrome (TDS).

The anogenital distance (DAG) is considered a biomarker of the action of androgens during MPW. The shorter DAG has been related to all components of the SDT, except the TTCG.

The second part of this thesis assesses the association between the DAG and the TTCG. It also evaluates the role of the CAG polymorphism of the AR gene in the development of TTCG and DAG. 156 patients with TTCG and 110 healthy normozoospermic controls were analyzed. A significantly shorter anopeneal distance (DAGap) and anoscrotal distance (DAGas) were observed in TTCG compared to controls. Cut-off points were defined (DAGap: 130mm; DAGas: 53mm) that indicate a greater risk of TTCG in those individuals who are below these values. No relationship was found between the CAG polymorphism and the TTCG or the length of the DAG. In conclusion, the data reveal that patients with a shorter DAG have a higher risk of TTCG, supporting the theory about the influence of androgen imbalance during fetal development on the etiopathogenesis of TTCG.