Evaluación de la activación de la Red Neuronal por Defecto en la Esquizofrenia mediante dos tareas de autorreflexión y memoria autobiográfica

Abstract

L’esquizofrènia és un trastorn mental sever relativament freqüent i que generalment comporta una greu discapacitat a qui el pateix. Es caracteritza per l’aparició de símptomes psicòtics i deteriorament cognitiu que es presenten de manera complexa i heterogènia. Sembla tenir el seu origen en el neurodesenvolupament degut a la combinació de factors genètics, neurobiològics i ambientals. Els estudis de neuroimatge han aportat moltes dades sobre l’estructura i la funció cerebral en l’esquizofrènia. Entre els resultats del estudis de neuroimatge funcional, existeix una creixent evidència de la disfunció de l’anomenada xarxa neuronal per defecte (DMN, de l’anglès Default Mode Network), un conjunt de regions que es desactiven en comptes d’activar-se durant la realització de tasques que requereixen d’atenció externa, en l’esquizofrènia. Específicament, els estudis han observat una fallida en la desactivació de l’escorça prefrontal medial en esquizofrènia durant la realització de tasques cognitives. Es coneix també un petit número de tasques cognitives que són capaces d’activar la DMN. Tanmateix, s’han desenvolupat molt pocs estudis examinant les activacions que produeixen aquestes tasques en l’esquizofrènia. L’objectiu principal d’aquesta tesis és estudiar el comportament de la DMN en esquizofrènia mitjançant dues tasques d’imatge per ressonància magnètica funcional (fMRI, de l’anglès functional Magnetic Resonance Imaging) destinades a activar-la, la memòria autobiogràfica i l’autoreflexió. El primer experiment va examinar els patrons d’activació i desactivació cerebral durant la realització d’una tasca de memòria autobiogràfica per part d’un grup de pacients amb esquizofrènia crònica i en comparació a un grup de controls sans. Els pacients van mostrar un patró d’activació similar en les regions de la DMN. Tanmateix, van mostrar una fallida en desactivar regions de fora de la DMN. El segon experiment va examinar els patrons d’activació i desactivació cerebral durant la realització d’una tasca d’autoreflexió i reflexió sobre un altre per part d’un grup de pacients amb esquizofrènia crònica i en comparació a un grup de controls sans. Els dos grups van presentar un patró d’activacions similar en les regions de la DMN en les condicions d’autoreflexió i reflexió sobre un altre en comparació a la condició semàntica de control. A més a més, els pacients van presentar una hiperactivació de l’escorça frontal lateral esquerra en les condicions d’autoreflexió i reflexió sobre un altre. Durant la realització de la condició de reflexió sobre un altre, els pacients van presentar una disminució de l’activació de la unió temporoparietal (TPJ, de l’anglès Temporo-Parietal Junction) dreta respecte als controls sans; una regió que està involucrada en el processament d’informació social. De manera conjunta, els resultats d’ambdues publicacions mostren que els pacients són capaços en general d’activar les regions de la DMN a un nivell similar al dels controls sans durant l’execució de les tasques. Alhora, els dos estudis aporten evidència d’un patró d’activació anormal fora de la DMN en l’esquizofrènia. Aquestes troballes suggereixen que l’alteració cerebral en l’esquizofrènia podria estar en un desequilibri en les dinàmiques de les xarxes cerebrals i en la seva interacció; i no tant en una xarxa en concret o una regió específica. D’altra banda, l’alteració en la TPJ dreta recolzaria la disfunció en la diferenciació entre el jo i l’altre en esquizofrènia que podria estar darrera d’alguns dels símptomes característics de la malaltia como són les seves dificultats en cognició social.

La esquizofrenia es un trastorno mental severo relativamente frecuente y que generalmente comporta una severa discapacidad a quien lo padece. Se caracteriza por la aparición de síntomas psicóticos y deterioro cognitivo que se presentan de forma compleja y heterogénea. Parece tener su origen en el neurodesarrollo debido a la combinación de factores genéticos, neurobiológicos y ambientales.

Los estudios de neuroimagen han aportado muchos datos sobre la estructura y la función cerebral en la esquizofrenia. Entre los resultados de los estudios de neuroimagen funcional, existe una creciente evidencia de la disfunción de la llamada red neuronal por defecto (DMN, del inglés Default Mode Network), un conjunto de regiones que se desactivan en lugar de activarse durante la realización de tareas que requieren atención externa, en la esquizofrenia. Específicamente, los estudios han observado un fallo en la desactivación de la corteza prefontal medial en esquizofrenia durante la realización de tareas cognitivas. Se conoce también un pequeño número de tareas cognitivas que son capaces de activar la DMN. Sin embargo, se han desarrollado muy pocos estudios examinando las activaciones que producen estas tareas en la esquizofrenia.

El objetivo principal de la presente tesis es estudiar el comportamiento de la DMN en esquizofrenia mediante dos novedosas tareas de imagen por resonancia magnética funcional (fMRI, del inglés functional Magnetic Resonance Imaging) destinadas a activarla, la memoria autobiográfica y la autorreflexión.

El primer experimento examinó los patrones de activación y desactivación cerebral durante la realización de una tarea de memoria autobiográfica por parte de un grupo de pacientes con esquizofrenia crónica y en comparación a un grupo de sujetos sanos. Los pacientes mostraron un patrón de activación similar en las regiones de la DMN. No obstante, mostraron un fallo en desactivar regiones fuera de la DMN.

El segundo experimento examinó los patrones de activación y desactivación cerebral en relación a la realización de un paradigma de autorreflexión y reflexión sobre el otro en pacientes con esquizofrenia crónica en comparación con un grupo de sujetos sanos. Ambos grupos presentaron un patrón de activaciones similar en regiones de la DMN en las condiciones de autorreflexión y reflexión sobre el otro en comparación a la condición semántica de control. Adicionalmente, los pacientes presentaron una hiperactivación de la corteza frontal lateral izquierda en las condiciones de autorreflexión y reflexión sobre el otro. Durante la realización de la tarea de reflexión sobre el otro, los pacientes presentaron una disminución de la activación de la unión temporoparietal (TPJ, del inglés Temporo-Parietal Junction) derecha respecto a los controles sanos; una región involucrada en el procesamiento de información social.

De manera conjunta, los resultados de ambas publicaciones muestran que los pacientes son capaces en general de activar las regiones de la DMN a un nivel similar al de los controles sanos durante la ejecución de las tareas. Al mismo tiempo, los dos estudios aportan evidencia de un patrón de activación anormal fuera de la DMN en la esquizofrenia. Estos hallazgos sugieren que la alteración cerebral en la esquizofrenia radicaría en un desequilibrio en las dinámicas de las redes cerebrales y en su interacción; y no tanto en una red concreta o una región específica. Por otro lado, la alteración en la TPJ derecha apoya la disfunción en la diferenciación entre el yo y el otro en esquizofrenia que podría subyacer a algunos de los síntomas característicos de la enfermedad como son sus dificultades en cognición social.

Schizophrenia is a relatively common psychiatric disorder that is often severely disabling. It is characterized by both psychotic symptoms and cognitive impairment which are heterogeneous in presentation, and is believed to involve disruption of brain development caused by genetic or environmental factors, or both. Neuroimaging studies have provided much data on brain structure and function in schizophrenia. Among functional neuroimaging studies, there is increasing evidence that the default mode network (DMN), a series of brain regions that de-activate rather than activate during performance of attention demanding tasks, is dysfunctional in the disorder. Specifically, these studies have found failure of de-activation during cognitive task performance, especially in the medial frontal cortex. A small number of cognitive tasks are known to activate rather than de-activate the DMN. However, relatively few studies examining activations in response to these tasks have been carried out in schizophrenia. The aim of this thesis was to examine the functionality of the default mode network in schizophrenia using two tasks that have been found to activate it, autobiographical memory and making self-judgements. The first study examined patterns of brain activation and de-activation in schizophrenic patients and matched healthy controls during a novel autobiographical recall task. The schizophrenic patients showed a similar pattern of activations to the controls in DMN regions. However, they showed clusters of failure of de-activation in regions outside the DMN. The second study examined patterns of brain activation and de-activation in schizophrenic patients during performance of a task requiring make judgments about one’s own and others’ attributes. Both the patients and healthy controls showed a similar pattern of activation in regions of the DMN during self- and other- processing compared to a baseline condition of semantic processing. Compared to the healthy subjects, the patients hyperactivated the left lateral frontal cortex during both self- and other-reflection. During other-reflection, the patients also showed reduced activation compared to the controls in the right temporo-parietal junction, a region involved in processing of social information. Overall, the results from both studies show that patients with schizophrenia show similar activations in the DMN to healthy subjects while performing tasks which normally activate this network. At the same time, both studies found evidence for abnormal activations outside the DMN in schizophrenia. These findings suggest that the brain dysfunction in schizophrenia may involve an imbalance between so-called task-positive and task-negative networks rather than a fixed alteration in a particular brain region. The alteration of the activity in the right TPJ supports a disturbance in self/other differentiation in schizophrenia, which could underlie some of its symptoms such as social cognition disturbances.