Dorsal Root Ganglion neurons as a model of Friedreich Ataxia: cellular alterations and therapeutic approaches

Abstract

L’Atàxia de Friedreich (FA) és un trastorn neurodegeneratiu associat a cardiomiopatia causat per la disminució dels nivells de frataxina, una proteïna mitocondrial que se’n desconeix la seva funció. Participa en el metabolisme del ferro, però aquest treball també mostra el seu paper en l’homeòstasi del calci. Per estudiar els fonaments de la malaltia, el nostre grup va desenvolupar un model basat en cultius primaris de neurones dels ganglis de l'arrel dorsal (GAD) per descobrir que la deficiència de frataxina condueix a i) despolarització mitocondrial; ii) disminució dels nivells de l’intercanviador NCLX, alentint l’eflux de calci mitocondrial; iii) defectes de processament/importació de proteïnes mitocondrials; iv) canvis en l'expressió gènica; v) alteracions del metabolisme de la vitamina D3; vi) obertura del porus de transició de permeabilitat mitocondrial (mPTP) i vii) mort cel·lular. A més, aquest treball inclou resultats amb línies cel·lulars limfoblastoides de pacients i proposa un cribratge de fàrmacs, on compostos que substitueixen/augmenten la frataxina, quelen el calci, modulen l’expressió gènica, inhibeixen l’obertura de mPTP i els calpaïnes, amplien el camp de les noves teràpies, destacant el paper crític del calci en FA.

La Ataxia de Friedreich (FA) es un trastorno neurodegenerativo asociado a cardiomiopatía causado por niveles reducidos de la frataxina, una proteína mitocondrial cuya función se desconoce. Está involucrada en el metabolismo del hierro, pero este trabajo también muestra su papel en la homeostasis del calcio. Para estudiar los fundamentos de la enfermedad, nuestro grupo ha desarrollado un modelo basado en cultivos primarios de neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (GRD) para descubrir que la deficiencia de frataxina conduce a i) despolarización mitocondrial; ii) niveles disminuidos del intercambiador NCLX, ralentizando el eflujo de calcio mitocondrial; iii) defectos de importación/procesamiento de proteínas mitocondriales; iv) cambios en expresión génica; v) alteraciones del metabolismo de la vitamina D3; vi) apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) y vii) muerte celular. Además, este trabajo incluye resultados obtenidos con líneas celulares linfoblastoides de pacientes y propone un cribado de fármacos, donde compuestos que reemplazan/aumentan la frataxina, quelan el calcio, modulan la expresión génica, inhiben tanto la apertura de mPTP como las calpaínas, amplían el campo de nuevas terapias, destacando el papel crítico del calcio en FA.

Friedreich Ataxia (FA) is a neurodegenerative disorder associated with cardiomyopathy caused by decreased levels of frataxin, a mitochondrial protein which function is unknown. It is involved in iron metabolism but this work also shows its role in calcium homeostasis. To study the fundamentals of the disease, our group developed a model based on dorsal root ganglion (DRG) neurons primary cultures to uncover that frataxin deficiency leads to i) mitochondrial depolarisation; ii) decreased levels of NCLX exchanger, slowing down mitochondrial calcium efflux; iii) mitochondrial protein processing/import defects; iv) gene expression changes; v) vitamin D3 metabolism alterations; vi) mitochondrial permeability transition pore (mPTP) opening and vii) cell death. Furthermore, this work includes results obtained with lymphoblastoid cell lines from patients and proposes a drug screening, where compounds replacing/increasing frataxin, chelating calcium, modulating gene expression, inhibiting both mPTP opening and calpains, expand the field of new therapies, highlighting the critical role of calcium in FA.