Early diagnosis of Alzheimer’ Disease in different cultural backgrounds: Electrophysiological and cognitive biomarkers

Abstract

L’envelliment és un procés natural que es caracteritza per l’acumulació progressiva de canvis fisiològics i per enlentir alguns dominis cognitius. Tot i això, alguns aspectes d’aquests canvis cognitius també s’associen a estats patològics, com la malaltia d’Alzheimer (MA). La MA és un trastorn neurodegeneratiu progressiu, resultat d’una interacció complexa entre la genètica i els factors ambientals experimentats al llarg de la vida. Una aproximació per definir el patró del mecanisme biològic subjacent a l’aparició i el desenvolupament de la MA és l’ús d’eines no invasives que permetin caracteritzar i seguir el desenvolupament de la patologia de la MA des d’estadis preclínics. En aquest sentit, l’electroencefalografia (EEG) i la magnetoencefalografia (MEG) són eines útils ja que permeten estudiar l’evolució dels marcadors electrofisiològics al cervell de manera totalment no invasiva. L’objectiu principal d’aquesta Tesi Doctoral és identificar marcadors electrofisiològics i cognitius robusts que permetin distingir els subjectes sans dels pacients amb deteriorament cognitiu lleu (DCL), considerant com a fonts d’informació les dades sociodemogràfiques, l’avaluació neuropsicològica, els biomarcadors del líquid cefaloraquidi (LCR) i les mesures EEG/MEG extretes de l’activitat en repòs de mostres multiculturals. Per això, la tesi s’organitza en dues parts. Pel que fa a l’envelliment saludable, els dos primers estudis inclouen (i) l’anàlisi de l’impacte de les característiques sociodemogràfiques i d’estil de vida sobre el rendiment cognitiu en adults peruans i (ii) una revisió sistemàtica de les troballes prèvies sobre l’associació entre els perfils electrofisiològics en estat de repòs i el rendiment cognitiu. Pel que fa a l’envelliment patològic, la tesi inclou (iii) l’exploració de l’associació entre el record retardat i la connectivitat funcional en estat de repòs en subjectes cognitivament intactes i DCL; (iv) un estudi multicèntric dels marcadors del LCR i la seva associació amb el deteriorament de la memòria episòdica i les funcions executives en DCL; i (v) la relació dels patrons electrofisiològics del DCL amb els biomarcadors del LCR segons el sexe. Els nostres resultats corroboren la rellevància dels factors no modificables i modificables relacionats amb el deteriorament cognitiu en l’envelliment saludable. A més, des del punt de vista electrofisiològic, la mesura de la freqüència del pic alfa s’associa amb el rendiment cognitiu i es podria considerar com un marcador de l’envelliment saludable. D’altra banda, pel que fa al DCL, (i) els valors més alts a la connectivitat funcional de la banda beta a la regió occipital dreta es van associar amb puntuacions més baixes de record retardat en subjectes cognitivament intactes i amb DCL. El cervell sembla perdre progressivament la capacitat de desincronitzar les oscil·lacions beta, i aquest procés comença a ser significatiu a les etapes preclíniques, almenys en els participants amb vulnerabilitat a la MA, com la presència de l’al·lel APOE ε4; (ii) un deteriorament primerenc del funcionament executiu, que podria afectar en última instància el seu rendiment a la prova de memòria episòdica, podria ajudar a discriminar entre dos patrons diferents de DCL; i (iii) hi ha una possible associació diferencial entre els perfils EEG i els marcadors del LCR en els homes i les dones. Aquesta troballa podria ser la base per donar suport a la implementació d’iniciatives que fomentin un estil de vida saludable i promoguin activitats de salut cerebral que afavoreixin la reducció del deteriorament cognitiu a l’envelliment i reforcen la necessitat de realitzar assajos clínics més personalitzats per millorar la detecció primerenca de la MA fent ús de les tècniques de neuroimatge.

El envejecimiento es un proceso natural que se caracteriza por la acumulación progresiva de cambios fisiológicos y la ralentización de algunos dominios cognitivos. Sin embargo, algunos aspectos de estos cambios cognitivos también se asocian a estados patológicos, como la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo, resultado de una compleja interacción entre la genética y los factores ambientales experimentados a lo largo de la vida. Una aproximación para definir el patrón del mecanismo biológico que subyace a la aparición y desarrollo de la EA es el uso de herramientas no invasivas que permitan caracterizar y seguir el desarrollo de la patología de la EA desde estadios preclínicos. En este sentido, la electroencefalografía (EEG), y la magnetoencefalografía (MEG) son herramientas útiles ya que permiten estudiar la evolución de los marcadores electrofisiológicos en el cerebro de forma totalmente no invasiva. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es identificar marcadores electrofisiológicos y cognitivos robustos que permitan distinguir a los sujetos sanos de los pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL), considerando como fuentes de información los datos sociodemográficos, la evaluación neuropsicológica, los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las medidas EEG/MEG extraídas de la actividad en reposo de muestras multiculturales. Para ello, la tesis se organiza en dos partes. En cuanto al envejecimiento saludable, los dos primeros estudios incluyen (i) el análisis del impacto de las características sociodemográficas y de estilo de vida sobre el rendimiento cognitivo en adultos peruanos y (ii) una revisión sistemática de los hallazgos previos sobre la asociación entre los perfiles electrofisiológicos en estado de reposo y el rendimiento cognitivo. En relación con el envejecimiento patológico, la tesis incluye (iii) la exploración de la asociación entre el recuerdo retardado y la conectividad funcional en estado de reposo en sujetos cognitivamente intactos y DCL; (iv) un estudio multicéntrico de los marcadores del LCR y su asociación con el deterioro de la memoria episódica y las funciones ejecutivas en DCL; y (v) la relación de los patrones electrofisiológicos del DCL con los biomarcadores del LCR según el sexo. Nuestros resultados corroboran la relevancia de los factores no modificables y modificables relacionados con el deterioro cognitivo en el envejecimiento saludable. Además, desde el punto de vista electrofisiológico, la medida de la frecuencia del pico alfa se asocia con el rendimiento cognitivo y podría considerarse como un marcador del envejecimiento saludable. Por otro lado, en lo que respecta al DCL, (i) los valores más altos en la conectividad funcional de la banda beta en la región occipital derecha se asociaron con puntuaciones más bajas de recuerdo retardado en sujetos cognitivamente intactos y con DCL. El cerebro parece perder progresivamente la capacidad de desincronizar las oscilaciones beta, y este proceso empieza a ser significativo en las etapas preclínicas, al menos en los participantes con vulnerabilidad a la EA, como la presencia del alelo APOE ε4; (ii) un deterioro temprano del funcionamiento ejecutivo, que podría afectar en última instancia a su rendimiento en la prueba de memoria episódica, podría ayudar a discriminar entre dos patrones diferentes de DCL; y (iii) existe una posible asociación diferencial entre los perfiles EEG y los marcadores del LCR en los hombres y mujeres. Este hallazgo podría ser la base para apoyar la implementación de iniciativas que fomenten un estilo de vida saludable y promuevan actividades de salud cerebral que favorezcan la reducción del deterioro cognitivo en el envejecimiento y refuerzan la necesidad de realizar ensayos clínicos más personalizados para mejorar la detección temprana de la EA haciendo uso de las técnicas de neuroimagen.

Aging is a natural process characterized by the progressive accumulation of physiological changes and a slowdown of some cognitive domains. However, some aspects of these cognitive changes are also associated with pathological states, such as the Alzheimer’s disease (AD). AD is a progressive neurodegenerative disorder, results of a complex interaction between genetics and environmental factors experienced throughout life. One approach to defining the pattern of the biological mechanism underlying the onset and development of AD is the use of non-invasive tools able to detect changes in the structure and function of the nervous system in humans, which allows characterizing and following the development of AD pathology from preclinical stages. In this sense, electroencephalography (EEG), and magnetoencephalography (MEG) are useful tools since they allow studying the evolution of electrophysiological markers in the brain in a completely non-invasive way. The combined use of these techniques, evaluation brain activity in resting-state, with neuropathological markers of AD and cognitive performance, could help to improve the distinguish pattern of early AD. The main objective of this Doctoral Thesis is to identify robust electrophysiological and cognitive markers that allow to distinguish healthy subjects from patients with mild cognitive impairment (MCI), considering as sources of information sociodemographic data, neuropsychological assessment, cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers, and EEG/MEG measures extracted from resting activity of multicultural samples. For this purpose, the thesis is organized into two parts focusing on the study of healthy and pathological aging. Regarding healthy aging, the first two studies include (i) the analysis of the impact of sociodemographic and lifestyle characteristics on cognitive performance in Peruvian adults and (ii) a systematic review of previous findings on the association between resting-state electrophysiological profiles and cognitive performance in healthy aging. Concerning pathological aging, the thesis includes (iii) the exploration of the potential association between delayed recall performance and resting-state functional connectivity in cognitively intact subjects and MCI patients; (iv) a multicenter study of CSF markers and their association with episodic memory impairment and executive functions in patients with MCI; and (v) the relationship of electrophysiological signs of MCI with CSF biomarkers and the assessment of this relationship according to sex. Our findings corroborate the relevance of non-modifiable and modifiable factors related with cognitive decline in healthy aging. Although nonmodifiable factors impact older adults’ cognition, their influence is mediated by other factors that are indeed modifiable (i.e., time spend reading, engagement in physical activity). Furthermore, since electrophysiological point of view, the measure of alpha peak frequency is associated with the cognitive performance and could be considered as an electrophysiological marker of healthy aging. On the other hand, regarding the electrophysiological profile of MCI, (i) higher values in functional connectivity of the beta band in the right occipital region were associated with lower delayed recall scores in cognitively intact and MCI subjects. The brain seems to progressively lose the ability to desynchronize beta oscillations, and this process starts to become significant in preclinical stages, at least in participants with AD vulnerability such as the presence of the APOE ε4 allele; (ii) an early executive functioning impairment, which could ultimately affect their performance on episodic memory test could help to discriminate between two different patterns of MCI; and (iii) there is a potential differential association between EEG profiles and CSF markers in male and female participants. This finding could be the base to support the implementation of initiatives encouraging a healthy lifestyle and promoting brain health activities which could favor reducing cognitive decline in aging and reinforce the need for clinical trials focused on a more personalized approach to improve the early detection of AD taking account the neuroimaging techniques.