New tumour markers for pancreatic cancer based on the altered glycosylation of serum glycoproteins

Abstract

Pancreatic cancer (PaC) is the deadliest of all tumours, with a 5-year survival below 12% and a mortality/incidence ratio of 94.5%. One of the main reasons behind this dismal prognosis is the diagnosis of the disease at late stages, usually when metastasis have already occurred and no effective therapies are available. Nowadays, there is no accurate tumour marker for the detection of PaC. Only the use of the carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) is clinically validated for the management and recurrence evaluation of the disease, but lacks specificity to be used as a diagnostic test. For this reason, the discovery of novel biomarkers able to detect PaC in early stages, when current therapies are still effective, is of utmost significance for the research and medical communities. Altered glycosylation, a common feature of cancer, stands as a potential source for developing new tumour markers. However, a specific glycan signature to diagnose PaC has not been described. As glycosylation is one of the main post-translational modification of proteins, we hypothesise that the combinatorial analysis of tumour- associated glycan structures on overexpressed PaC proteins could outperform the sensitivity and specificity of current methodologies. In this regard, we have studied the glycosylation pattern of two neo-/over-expressed proteins in PaC, mesothelin (MSLN) and regenerating islet-derived protein 1 (REG1), and we have assessed the potential of their glycoforms as PaC tumour markers

El càncer de pàncrees (PaC) és el més mortífer de tots els tumors, amb una supervivència als 5 anys inferior al 12% i una relació mortalitat/incidència del 94.5%. Una de les principals raons darrera aquesta mala prognosis és la diagnosis de la malaltia en estadis avançats, normalment quan ha aparegut metàstasi i no hi ha teràpies efectives disponibles. Actualment, no hi ha cap marcador tumoral prou precís per detectar el PaC. Únicament l’ús de l’antigen carbohidrat 19-9 (CA19- 9) està validat clínicament pel seguiment i recurrència de la malaltia, però li falta especificitat per ser utilitzat com un test diagnòstic. Per aquesta raó, el descobriment de nous biomarcadors capaços de detectar el PaC en estadis primerencs, quan les teràpies actuals encara son efectives, és de gran importància per la comunitat mèdica i investigadora. La glicosilació alterada, una característica comú del càncer, és una font potencial per desenvolupar nous marcadors tumorals. Tot i així, no s’ha descrit un perfil glucídic específic per diagnosticar el PaC. Ja que la glicosilació és una de les principals modificacions post-traduccionals de les proteïnes, la nostra hipòtesis és que l’anàlisi combinat d’estructures glucídiques associades a tumor en proteïnes sobreexpressades en PaC podriar superar la sensibilitat i especificitat del les metodologies actuals. En aquest sentit, hem estudiat el patró de glicosilació de dues proteïnes sobreexpressades en PaC, la mesotelina (MSLN) i la proteïna regeneradora 1 (REG1), i hem avaluat el potencial de les seves glicoformes com a marcadors tumorals pel PaC