Sintomatología negativa de la esquizofrenia en un modelo genético de ratas: validación conductual y farmacológica en las cepas de ratas Roman

Abstract

La present Dissertació Doctoral concentra una sèrie d’estudis que afegeixen noves evidències conductuals, farmacològiques i neuroanatòmiques (d’activitat cel·lular) en suport de la validesa d’un model animal de trets rellevants per a l’esquizofrènia, la soca de rates ‘Romanes de alta evitació’ (RHA; comparades amb les ‘Romanes de baixa evitació’, o RLA). Al llarg de les darreres dècades, el nostre grup d’investigació s’ha centrat en aspectes del model relacionats amb la simptomatologia positiva i cognitiva de l’esquizofrènia, sense aprofundir en aspectes de la simptomatologia negativa. La recerca que aquí es presenta va destinada a investigar per primera vegada aspectes relacionats amb la simptomatologia negativa de la malaltia, com l’associalitat o manca d’interès per la conducta social. L’aspecte conductual simptomatològic comú entre els diferents estudis aquí presentats és l’associalitat, o retraïment social, un dels símptomes negatius més importants de l’esquizofrènia. Per tant, models animals capaços de modular diferents aspectes del desinterès per la interacció social poden ser valuosos per ampliar el coneixement sobre les característiques neurobiològiques subjacents a aquest aspecte de la simptomatologia negativa de l’esquizofrènia. En els primers estudis (Estudis 1-3), hem observat diferències entre les soques de rates Romanes (RHA vs. RLA) en relació amb la conducta social. Hem observat que la soca de rates RHA presenta una menor preferència social que la soca de rates RLA (Estudi 1), i que les femelles adultes de la soca RHA mostren una major preferència social que els mascles de la mateixa soca. A més a més, els resultats revelen una reducció en la preferència social dels animals adults en comparació amb els animals joves (Estudi 3). D’altre banda, hem estudiat els efectes del tractament ambiental d’estimulació neonatal (NH, de l’anglès ‘neonatal handling’) sobre la conducta social i sobre l’expressió de c-Fos (com a mesura d’activitat cel·lular) en diferents àrees cerebrals en ambdues soques (Estudi 1-2). El tractament NH ha estat capaç d’augmentar la interacció social en ambdues soques amb un efecte més marcat en la soca RHA, així com d’augmentar de forma específica l’expressió de c-Fos en zones de l’escorça prefrontal i subregions de l’amígdala de les rates RHA (Estudi 2). Per últim, i continuant amb la validació del model, en els estudis següents (Estudi 4-5) es va abordar l’objectiu general de la Dissertació Doctoral des d’una perspectiva farmacològica. Així, l’administració d’un antagonista del receptor glutamatèrgic NMDA, el MK801, vam veure que produeix un major dèficit de la conducta social i una major hiperactivitat en rates RHA que en les rates RLA (ambdós efectes considerats com a models d’aspectes relacionats amb l’esquizofrènia). D’altra banda, vam observar que l’administració de varis antipsicòtics atenua els efectes del MK801 sobre la preferència social i l’activitat locomotora, en major mesura en la soca RHA que en la soca RLA, essent l’antipsicòtic aripiprazol el que presenta major activitat ‘terapèutica’ (Estudi 4). De forma similar, l’administració concomitant de MK801 i oxitocina, un neuropèptid amb propietats antipsicòtiques naturals, va produir una atenuació dels efectes negatius del MK801 sobre la conducta social i la hiperactivat. Aquest efecte va resultar aparentment més marcat en la soca RHA que en la soca RLA (Estudi 5). Les dades que es mostren en aquesta Dissertació Doctoral afegeixen validesa aparent, de constructe i predictiva al model animal proposat, les rates RHA, com un recurs útil per la investigació i millor comprensió d’aspectes neurobiològics i conductuals rellevants per l’esquizofrènia.

La presente Disertación Doctoral concentra una serie de estudios que añaden nuevas evidencias conductuales, farmacológicas y neuroanatómicas (de actividad celular cerebral) en apoyo de la validez de un modelo animal de rasgos relevantes para la esquizofrenia, la cepa de ratas ‘Roman de alta evitación’ (RHA; comparadas con las ‘Roman de baja evitación’, o RLA). A lo largo de las últimas décadas nuestro grupo de investigación se ha centrado en aspectos del modelo relacionados con la sintomatología positiva y cognitiva de la esquizofrenia, sin profundizar en aspectos de la sintomatología negativa. Los estudios que aquí se presentan van destinados a investigar por primera vez aspectos relacionados con la sintomatología negativa de la esquizofrenia, como la asociabilidad o falta de interés por la conducta social. El aspecto conductual sintomatológico común entre los distintos estudios aquí presentados es la asociabilidad. En la esquizofrenia, la asociabilidad o retraimiento social, es uno de los síntomas negativos más importantes, y puede entenderse como una reducción en la motivación para crear nuevas relaciones con los demás. Por lo tanto, modelos animales capaces de modular diferentes aspectos del desinterés por la interacción social pueden ser valiosos para ampliar el conocimiento sobre las características neurobiológicas subyacentes a este aspecto de la sintomatología negativa de la esquizofrenia. En los primeros estudios (Estudios 1-3) hemos observado diferencias entre las cepas de ratas Roman (RHA vs. RLA) en relación con la conducta social. Hemos observado que la cepa de ratas RHA presenta una menor preferencia social que la cepa de ratas RLA (Estudio 1). Además, los resultados revelan una reducción en preferencia social de los animales adultos en comparación con los animales jóvenes, así como que las hembras adultas de la cepa RHA muestran una mayor preferencia social que los machos de la misma cepa (Estudio 3). Del mismo modo, hemos estudiado los efectos del tratamiento ambiental de estimulación neonatal (NH, del inglés ‘neonatal handling’) sobre la conducta social y sobre la expresión de c-Fos (como medida de activación celular) en varias áreas cerebrales en ambas cepas (Estudio 2). El tratamiento de NH ha sido capaz de aumentar la interacción social en ambas cepas con un efecto más marcado en las ratas RHA, así como de aumentar de forma específica la expresión de c-Fos en zonas de la corteza prefrontal y subregiones de la amígdala de las ratas RHA (Estudio 2). Por último, y continuando con la validación del modelo, en los estudios siguientes (Estudio 4-5) se abordó el objetivo general de la Disertación Doctoral desde una perspectiva farmacológica. Así, la administración de un antagonista del receptor glutamatérgico NMDA, el MK801, produce un mayor déficit de conducta social y una mayor hiperactividad (ambos efectos considerados como modelos de aspectos relacionados con la esquizofrenia) en las ratas RHA que en las ratas RLA. Así mismo, la administración de varios antipsicóticos atípicos atenúa los efectos del MK801 sobre la preferencia social y la actividad locomotora en mayor medida en la cepa RHA que en la cepa RLA, siendo el antipsicótico aripiprazol el que presenta mayor actividad ‘terapéutica’ (Estudio 4). De modo similar, la administración concomitante de MK801 y oxitocina, un neuropéptido con propiedades antipsicóticas naturales, produjo una atenuación de los efectos negativos del MK801 sobre la conducta social y la hiperactividad. Dicho efecto resultó aparentemente más marcado en la cepa RHA que en la cepa RLA (Estudio 5). Los datos que se muestran en esta Disertación Doctoral añaden validez aparente, de constructo y predictiva al modelo animal propuesto, las ratas RHA, como un recurso útil para la investigación y mejor comprensión de aspectos neurobiológicos y conductuales relevantes para la esquizofrenia.

This Doctoral Dissertation focuses on a series of studies that add new behavioural, pharmacological, and neuroanatomical evidence (of cell activity) in support of the validity of an animal model of schizophrenia-relevant traits, the ‘Roman High Avoidance’ strain of rats (RHA; compared to ‘Roman Low Avoidance’, or RLA). Along the last decades, our research group has focused on aspects of the model related to the positive and cognitive symptomatology of schizophrenia, without delving into aspects of negative symptomatology. The studies presented here intended to investigate, for the first time, aspects related to the negative symptomatology of schizophrenia, such as asociality or lack of interest in social behaviour. The common symptomatologic behavioural aspect among the different studies presented here is asociality. In schizophrenia, asociality or social withdrawal is one of the most important negative symptoms and it can be understood as a reduction in the motivation to create new relationships with others. Therefore, animal models recapitulating different aspects of lack of motivation for social interaction may be valuable to expand our knowledge about the neurobiological characteristics underlying this aspect of the negative symptomatology of schizophrenia. In the first studies (Studies 1-3) we observed differences between the Roman rat strains (RHA vs. RLA) in relation to social behaviour. We have observed that the RHA rat strain exhibits lower social preference than the RLA rat strain (Study 1). In addition, the results reveal a reduction in social preference of adult animals compared to young animals, as well as that adult females of the RHA strain show a greater social preference than males of the same strain (Study 3). Furthermore, we have studied the effects of neonatal handling (NH; a neonatal environmental stimulation treatment) on social behaviour and c-Fos expression (as a measure of neuronal activation) in various brain areas in both rat strains (Study 1-2). NH treatment was able to increase the social preference of both strains with a more marked effect in RHA rats, and the treatment specifically increased the expression of c-Fos in areas of the prefrontal cortex and subregions of the amygdala of RHA rats (Study 2). Finally, in the following studies (Study 4-5) the general objective of the Doctoral Dissertation was addressed from a pharmacological perspective. Thus, the administration of a glutamatergic NMDA receptor antagonist, MK801, produces greater deficits in social behaviour and greater hyperactivity (both effects are considered to model aspects related to schizophrenia) in RHA rats than RLA rats. Likewise, the administration of various atypical antipsychotics attenuates the effects of MK801 on social preference and locomotor activity to a greater extent in the RHA strain than in RLA rats, with the antipsychotic aripiprazole showing the greatest “therapeutic” activity (Study 4). Similarly, concomitant administration of MK801 and oxytocin, a neuropeptide with natural antipsychotic properties, resulted in attenuation of the negative effects of MK801 on social behaviour and hyperactivity. This effect was apparently more marked in the RHA strain than in RLA rats (Study 5). The data reported in this Doctoral Dissertation add face, construct, and predictive validity to the proposed animal model, the RHA rats, as a useful tool for research and for a better understanding of neurobiological and behavioural aspects relevant to schizophrenia.