Estudi del metabolisme del glicogen en la funció neuronal i la seva implicació en la malaltia de Lafora i l’envelliment

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Biologia)
dc.contributor.author
Vallès Ortega, Jordi
dc.date.accessioned
2013-07-12T12:05:48Z
dc.date.available
2013-07-12T12:05:48Z
dc.date.issued
2012-03-30
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/117739
dc.description.abstract
El glicogen del cervell sembla estar confinat en els astròcits. Tot i això, s’ha observat l’acumulació a les neurones de formes anòmales de glicogen, els poliglucosans, en diverses patologies neurodegeneratives com la malaltia de Lafora i també en el procés d’envelliment natural. La nostra hipòtesi de treball és que les neurones tenen la maquinària per sintetitzar glicogen i que la pèrdua de control sobre aquesta maquinària genera una acumulació de glicogen que és nociva per a aquestes cèl•lules. Basant-nos en aquesta hipòtesi, hem investigat quin paper juguen els gens alterats en la malaltia de Lafora sobre el metabolisme del glicogen, i també quina és la funció fisiològica que justifica la presència de la maquinària metabòlica del glicogen en les neurones. Els objectius concrets d’aquest treball són: 1) Caracterització de l’expressió de les proteïnes relacionades amb el metabolisme del glicogen en els diferents tipus cel•lulars del cervell. 2) Anàlisi de la funció dels gens mutats en la malaltia de Lafora sobre la regulació del metabolisme del glicogen i el seu paper en la formació de cossos de Lafora (LBs) en neurones. 3) Estudi de les conseqüències de l’acumulació de cossos de poliglucosà sobre la funció cerebral mitjançant la generació i anàlisi de models cel•lulars o animals de la malaltia de Lafora. 4) Caracterització dels mecanismes cel•lulars implicats en la formació de cossos de poliglucosà a la malaltia de Lafora (LBs) i durant de l’envelliment normal del cervell (Corpora Amylacea, CA). 5) Estudi del paper del metabolisme del glicogen en la formació de CA. Anàlisi de l’envelliment cerebral en models animals amb depleció o sobreexpressió de la glicogen sintasa.
cat
dc.description.abstract
Lafora disease (LD) is caused by mutations in either the laforin or malin gene. The hallmark of the disease is the accumulation of polyglucosan inclusions called Lafora Bodies (LBs). Malin knockout (KO) mice present polyglucosan accumulations in several brain areas, as do patients of LD. These structures are abundant in the cerebellum and hippocampus. Here, we report a large increase in glycogen synthase (GS) in these mice, in which the enzyme accumulates in LBs. Our study focused on the hippocampus where, under physiological conditions, astrocytes and parvalbumin-positive (PV(+)) interneurons expressed GS and malin. Although LBs have been described only in neurons, we found this polyglucosan accumulation in the astrocytes of the KO mice. They also had LBs in the soma and some processes of PV(+) interneurons. This phenomenon was accompanied by the progressive loss of these neuronal cells and, importantly, neurophysiological alterations potentially related to impairment of hippocampal function. Our results emphasize the relevance of the laforin-malin complex in the control of glycogen metabolism and highlight altered glycogen accumulation as a key contributor to neurodegeneration in LD. Corpora amylacea (CA) are polyglucosan bodies (PGBs) that accumulate during aging in the brains of humans and other mammals. Here we compared the regional and cell-type localization and the protein composition of CA with those of Lafora bodies (LBs), the PGBs accumulated in Lafora disease (LD). For this purpose, we used normal aged mice and malin KO mice, the latter an LD model that we previously generated and described. Moreover, we studied the brain expression pattern of malin and glycogen synthase (MGS) during aging and evaluated the putative contribution of MGS to CA formation by analyzing MGS KO mice. Our results show strong similarities between CA and LBs, thereby suggesting a common mechanism for the formation of the two types of PGB. Here we demonstrate, for the first time, that MGS and therefore glycogen synthesis are required for brain CA formation during normal aging. These observations point to a new physiological role for glycogen machinery in neurodegenerative events.
eng
dc.format.extent
178 p.
cat
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
cat
cat
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Glicogen
cat
dc.subject
Glucógeno
cat
dc.subject
Glycogen
cat
dc.subject
Metabolisme
cat
dc.subject
Metabolismo
cat
dc.subject
Metabolism
cat
dc.subject
Neurones
cat
dc.subject
Neuronas
cat
dc.subject
Neurons
cat
dc.subject
Envelliment
cat
dc.subject
Envejecimiento
cat
dc.subject
Aging
cat
dc.subject
Malaltia de Lafora
cat
dc.subject
Enfermedad de Lafora
cat
dc.subject
Lafora disease
cat
dc.subject.other
Ciències Experimentals i Matemàtiques
cat
dc.title
Estudi del metabolisme del glicogen en la funció neuronal i la seva implicació en la malaltia de Lafora i l’envelliment
cat
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
577
cat
dc.contributor.director
Guinovart, Joan J. (Joan Josep), 1947-
dc.embargo.terms
cap
cat
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.identifier.dl
B. 19208-2013
cat


Documents

JVO_TESI.pdf

8.048Mb PDF

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)