Apoe phenotype expression and its modulation by chlorpyrifos: new insights into gene - toxic interactions

Abstract

L'ús extensiu i l'abocament massiu de pesticides en el medi ambient ha portat a alguns autors a preguntar-se sobre la contribució d'aquestes substàncies al desenvolupament de trastorns neuropsiquiàtrics i metabòlics. Actualment, els organofosforats (OP) - i el clorpirifos (CPF) en particular - són els insecticides més emprats al món. Donada la diversitat de fonts d'exposició, la majoria de la població està exposada gairebé permanentment a CPF. Una gran quantitat d’estudis epidemiològics i experimentals han observat dèficits neuroconductuals després de l'exposició al pesticida, i evidències incipients suggereixen vincles entre l'exposició a OPs i el desenvolupament de trastorns metabòlics. Una de les claus consisteix a establir si existeixen subpoblacions particularment susceptibles als efectes perjudicials del CPF. S'ha demostrat que les diferents isoformes de l'apolipoproteïna E (apoE) humana confereixen diferents vulnerabilitats a desenvolupar malalties metabòliques i neurodegeneratives. El principal objectiu d'aquesta tesi va ser avaluar els efectes comportamentals i metabòlics del genotip APOE i del CPF, així com determinar si la interacció entre ambdós factors va contribuir a l'aparició d'aquests efectes. Amb aquest propòsit, ratolins adults portadors de apoE2, apoE3 o apoE4 foren exposats subcrònicament a 2 mg/kg/dia o 3.75 mg/kg/dia de CPF en funció de la fase experimental. Després de l'exposició, els animals foren avaluats conductualment, mentre que els efectes metabòlics del CPF també foren avaluats en paral·lel. En general, el genotip APOE va influenciar el rendiment cognitiu. L'exposició a CPF va alterar el funcionament metabòlic, i va induir dèficits atencionals i motivacionals prolongats en el temps. Els ratolins apoE3 foren els més vulnerables als efectes metabòlics del tòxic, i van mostrar alteracions de la memòria després de l'exposició. A més, el pesticida va invertir el dèficit de control inhibitori característic dels ratolins apoE4. En conclusió, aquests resultats amplien la literatura existent sobre els efectes comportamentals i metabòlics del CPF, i proporcionen informació valuosa sobre interaccions gen - tòxic fins ara desconegudes.

El uso extensivo y el vertido masivo de pesticidas en el medio ambiente ha llevado a algunos autores a preguntarse sobre la contribución de estas sustancias al desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos y metabólicos. Actualmente, los organofosforados (OPs) - y el clorpirifos (CPF) en particular - son los insecticidas más utilizados en el mundo. Dada la diversidad de fuentes de exposición, la mayoría de la población está expuesta casi permanentemente a CPF. Una gran cantidad de estudios epidemiológicos y experimentales han observado déficits neuroconductuales tras la exposición al pesticida, y evidencias incipientes sugieren vínculos entre la exposición a OPs y el desarrollo de trastornos metabólicos. Una de las claves consiste en establecer si existen subpoblaciones particularmente susceptibles a los efectos perjudiciales del CPF. Se ha demostrado que las diferentes isoformas de la apolipoproteína E (apoE) humana confieren diferentes vulnerabilidades a desarrollar enfermedades metabólicas y neurodegenerativas. El principal objetivo de esta tesis fue evaluar los efectos comportamentales y metabólicos del genotipo APOE y del CPF, así como determinar si la interacción entre ambos factores contribuyó a la aparición de estos efectos. Así, ratones adultos portadores de apoE2, apoE3 o apoE4 fueron expuestos subcrónicamente a 2 mg/kg/día o 3.75 mg/kg/día de CPF en función de la fase experimental. Tras la exposición, los animales fueron evaluados conductualmente, mientras que los efectos metabólicos del CPF también fueron estudiados en paralelo. En general, el genotipo APOE influenció el rendimiento cognitivo. La exposición a CPF alteró el funcionamiento metabólico, e indujo déficits atencionales y motivacionales prolongados en el tiempo. Los ratones apoE3 fueron los más vulnerables a los efectos metabólicos del tóxico, y mostraron alteraciones de la memoria tras la exposición. Además, el pesticida invirtió el déficit de control inhibitorio característico de los ratones apoE4. En conclusión, estos resultados amplían la literatura existente sobre los efectos comportamentales y metabólicos del CPF, y proporcionan información valiosa sobre interacciones gen - tóxico hasta ahora desconocidas.

The extensive use and massive release of pesticides into the environment has led some authors wonder about the potential contribution of these substances on the emergence of neuropsychiatric and metabolic disorders. Currently, organophosphates (OP) – and chlorpyrifos (CPF) in particular - are the most widely used insecticides in the world. Given the heterogeneity of sources of exposure, most of the population is almost permanently exposed to CPF. Thus, a great body of epidemiological and experimental data have reported neurobehavioural deficits following exposure to the pesticide, and incipient evidence begins to suggest potential links between OPs and metabolic disorders. One of the critical issues is to establish whether there are subpopulations particularly susceptible to the detrimental effects of CPF. It has been proved that human apolipoprotein E (apoE) isoforms confer on their carriers varying vulnerabilities to metabolic diseases and neurodegeneration. The main objective of this thesis was to assess the behavioural and metabolic effects of both APOE genotype and CPF, as well as to determine whether the interaction between both factors contributed to these effects. To test this, adult mice expressing apoE2, apoE3 or apoE4 human isoforms were subchronically exposed to 2 mg/kg/day or 3.75 mg/kg/day CPF depending on the experimental phase. After exposure, animals were behaviourally tested, while the metabolic-disruptor role of CPF was also assessed in paralel. In general, APOE genotype influenced cognitive performance. The exposure to CPF altered metabolic functioning, and induced protracted attentional and motivational deficits. ApoE3 mice were the most vulnerable to the metabolic effects of CPF, and showed memory impairments after exposure. Furthermore, the pesticide reversed the lack of inhibitory control characteristic of apoE4 mice. Taken together, these results expand the existing literature on the behavioural and metabolic effects of CPF, and provide valuable information on gene – toxic interactions hitherto unknown.