Grape seed proanthocyanidins as modulators of the inflammatory response and barrier function in the intestine

Abstract

La disfunció intestinal es basa en un estat proinflamatori en l'intestí i en una funció de barrera defectuosa, característiques comunes de diverses malalties cròniques intestinals, però també associades amb patologies metabòliques relacionades amb la dieta, com és l’obesitat. En aquest sentit, les proantocianidines són compostos bioactius naturals de la família dels flavonoides que han mostrat posseir propietats antiinflamatòries i que podrien tenir efectes significatius en l’entorn intestinal, influint en la fisiologia i la bioquímica de l'intestí. En aquest marc, la present tesi va ser dissenyada per aclarir el possible paper de les proantocianidines en la modulació de la resposta inflamatòria intestinal i la funció de barrera en diferents models animals complementaris de disfunció intestinal.

Per assolir aquest objectiu global, primer vam examinar l'impacte d'una dieta obesogènica en l'estat de salut intestinal al llarg del temps i posteriorment vam analitzar l'efecte protector d'un extracte de proantocianidines de la llavor de raïm, comparant l'eficàcia de les diferents dosis i dels temps d'administració a l’hora de protegir de la disfunció intestinal. En segon lloc, vam analitzar el paper del mateix extracte de proantocianidines en un model animal d’inflamació intestinal aguda i d’alteració de la permeabilitat intestinal induïda per injecció amb lipopolisacàrids.

En resum, la present tesi va revelar que l'obesitat induïda per la dieta i l'exposició aguda a lipopolisacàrids desencadenen un grau similar d’inflamació intestinal i deteriorament de l'estat funcional de la barrera, i més important, que l'administració oral de les proantocianidines millora la inflamació intestinal i la funció de barrera.

La disfunción intestinal se basa en un estado proinflamatorio en el intestino y en una función de barrera defectuosa, características comunes de diversas enfermedades crónicas intestinales, pero también asociadas con patologías metabólicas relacionadas con la dieta, como es la obesidad. En este sentido, las proantocianidinas son compuestos bioactivos naturales de la familia de los flavonoides que han mostrado poseer propiedades antiinflamatorias y que podrían tener efectos significativos en el entorno intestinal, influyendo así en la fisiología y la bioquímica del intestino. En este marco, la presente tesis fue diseñada para aclarar el posible papel de las proantocianidinas en la modulación de la respuesta inflamatoria intestinal y la función de barrera en diferentes modelos animales complementarios de disfunción intestinal.

Para alcanzar este objetivo global, primero examinamos el impacto de una dieta obesogénica en el estado de salud intestinal a lo largo del tiempo y posteriormente analizamos el efecto protector de un extracto de proantocianidinas de la semilla de la uva, comparando la eficacia de las diferentes dosis y los tiempos de administración a la hora de proteger de la disfunción intestinal. En segundo lugar, analizamos el papel del mismo extracto de proantocianidinas en un modelo animal de inflamación intestinal aguda y de alteración de la permeabilidad intestinal inducida por inyección con lipopolisacáridos.

En resumen, la presente tesis reveló que la obesidad inducida por la dieta y la exposición aguda a lipopolisacáridos desencadenan un grado similar de inflamación intestinal y deterioro del estado funcional de la barrera, y más importante, que la administración oral de las proantocianidinas mejora la inflamación intestinal y la función de barrera.

Intestinal dysfunction is based on a pro-inflammatory state in the intestine and on a defective barrier function, both considered common features of intestinal chronic diseases. However, intestinal dysfunction has also been associated with obesity and other metabolic diet-related pathologies. In this regard, proanthocyanidins are natural bioactive compounds from the flavonoid family with anti-inflammatory properties that might have significant effects on the intestinal environment, the physiology and the biochemistry of the intestine. In this framework, the present thesis was designed to elucidate the role of proanthocyanidins in the modulation of the intestinal inflammatory response and barrier function in complementary animal models of intestinal dysfunction

To accomplish this global objective, firstly we examined the impact of an obesogenic diet on intestinal health status over time to then analyse the protective effect of a grape seed proanthocyanidin extract and compare the effectiveness of different doses and times of administration to protect against intestinal dysfunction. Secondly, the role of the same extract of proanthocyanidins was analysed in an animal model of acute intestinal inflammation and impaired intestinal permeability induced by lipopolysaccharides injection.

To sum up, the present thesis revealed that diet induced obesity or acute lipopolysaccharide exposition trigger similar degree of intestinal inflammation and impaired barrier function state, and more importantly, that the oral administration of proanthocyanidins improves intestinal inflammation and barrier function.