Mathematical modeling of oligomerization and biased signaling of G-protein-coupled receptors

Abstract

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) juegan un papel muy importante en una gran variedad de procesos biológicos. Estos receptores están localizados en la membrana y median las rutas de señalización celulares. Es ampliamente aceptado que estos receptores forman a menudo oligómeros, los cuales pueden tener funciones fisiológicas significativas. Además, un GPCR puede modular varias rutas de señalización y estas rutas pueden ser activadas de manera diferencial por los ligandos de los receptores. La presente tesis se propone proporcionar herramientas matemáticas nuevas para la comprensión de estos fenómenos. En la presente tesis se muestran dos nuevos modelos matemáticos para la oligomerización de los GPCRs y un marco teórico novedoso para la señalización sesgada. En primer lugar, se propone un modelo matemático nuevo para el receptor heterodimérico. Este modelo de heterodímero puede emplearse para diseccionar el impacto en las rutas de señalización del heterodímero de dos ligandos que están unidos respectivamente a sus dos protómeros. En segundo lugar, se presenta un nuevo modelo matemático para el receptor homodimérico. Este modelo de homodímero puede ser utilizado para analizar un rango amplio de curvas dosis-respuesta de diferentes ligandos que se unen al receptor homodimérico y el agonismo sesgado dependiente de la concentración de ligando. En tercer lugar, se ha desarrollado un marco conceptual novedoso para la disección de la señalización sesgada. Este modelo proporciona nuevas ideas sobre la señalización sesgada y nuevas escalas cuantitativas para el sesgo del sistema, el sesgo del ligando y la señalización sesgada. Para resumir, los nuevos modelos matemáticos y el marco teórico están basados en modelos operacionales ya existentes para la señalización de los GPCRs los cuales han sido ampliamente aplicados para el estudio de la acción de los fármacos. Es por ello, que la lógica y las herramientas computacionales que se muestran en la presente tesis son factibles de ser usadas para vencer las dificultades en el análisis de datos que son causadas por la oligomerización y la señalización sesgada de los GPCRs.

G-protein-coupled receptors (GPCRs) play very important roles in a great variety of biological processes. They are located in the membrane and mediate the signaling pathways in the cell. It is widely accepted that these receptors often form oligomers which may have significant physiological functions. In addition, one GPCR may act at several downstream signaling pathways, and these pathways can be differentially activated by the ligand of the receptor. The present thesis tries to provide new mathematical tools for the understanding of these phenomena. There are two new mathematical models for GPCR oligomerization and one novel framework for biased signaling in the present thesis. Firstly, a new mathematical model is proposed for the receptor heterodimer. This heterodimer model can be employed to dissect the impact of the two ligands which are respectively bound to the two protomers in the heterodimer on the downstream signaling pathways of the heterodimer. Secondly, a new mathematical model is presented for the receptor homodimer. This homodimer model can be utilized to analyze a wide range of dose-response curves of the ligands binding to the receptor homodimer and the biased signaling which is dependent on ligand concentration. Thirdly, a novel conceptual framework is put forward for the dissection of biased signaling. This framework provides new insights on biased signaling and novel quantitative scales for system bias, ligand bias, and signaling bias. To sum up, the new mathematical models and framework are based on some existing operational models for GPCR signaling which have been widely applied to the study of drug action. Therefore, it is feasible to use the rationale and computational tools shown in the present thesis to overcome the difficulties in data analysis which are caused by GPCR oligomerization and biased signaling.