Universitat de Girona
Pagans i Lista, Sara
Garcia-Bassets, Ivan
Brugada, Ramon
Scornik, Fabiana
2019-01-30
281 p.
Universitat de Girona. Departament de Ciències Mèdiques
Brugada syndrome (BrS) is a cardiac electrical disease with high susceptibility to sudden cardiac death. Approximately 25-30% of BrS patients are explained by pathogenic variants in coding sequences of cardiac ion channels, especially in the cardiac sodium channel gene SCN5A. However, the role of genetic variants in regulatory elements affecting cardiac ion channels remains largely unknown. We integrated ENCODE information of topological organization, chromatin accessibility, histone marks, and transcription factor binding in human cardiac cells to define 1,293 putative regulatory regions of six BrS-associated genes (SCN5A, SCN2B, SCN3B, CACNA1C, CACNB2 and CACNA2D). We selectively captured and sequenced these regions in 89 BrS patients and compared the genetic variation identified to that present in a cohort of 200 healthy-aging individuals. Finally, we scored the variants based on the tolerance to variation and other parameters, allowing us to propose candidate regulatory variants that may explain the molecular basis of some BrS cases
La síndrome de Brugada (SBr) és una malaltia elèctrica cardíaca associada a mort sobtada cardíaca. Aproximadament un 25-30% dels pacients amb SBr s’expliquen per variants patogèniques en les seqüències codificants dels canals iònics cardíacs, especialment en el gen del canal de sodi cardíac SCN5A. Tot i així, els paper de les variants genètiques en els elements reguladors dels canals iònics cardíacs és encara desconegut. Utilitzant informació sobre l’organització topològica, accessibilitat de la cromatina i unió de factors de transcripció en cèl·lules cardíaques humanes, hem definit 1.293 regions reguladores de sis gens associats a SBr (SCN5A, SCN2B, SCN3B, CACNA1C, CACNB2 i CACNA2D). Hem seqüenciat aquestes regions en 89 pacients amb SBr i hem comparat les variants identificades amb les variants presents en 200 individus sans. Finalment, hem anotat les variants segons la tolerància a la variació i altres paràmetres, permetent-nos proposar variants reguladores candidates que podrien explicar alguns casos amb SBr
Regulome-seq; Non-coding variant; Variants no codificants; Variantes no codificantes; Brugada syndrome; Síndrome de Brugada; Pathogenicity score; Patogenicitat; Patogenicidad
575 - General genetics. General cytogenetics; 61 - Medical sciences; 616.1 - Pathology of the circulatory system, blood vessels. Cardiovascular complaints
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
