Postnatal chlorpyrifos exposure influences the gut microbiota and the expression of biological and neurobehavioral characteristics of the APOE genotype in an age-dependent manner

Abstract

Certs determinants genètics com els polimorfismes de l’apolipoproteïna E (APOE) poden influir la resposta a factors ambientals. Les variants humanes més freqüents de l’APOE confereixen diferent vulnerabilitat a tòxics, en particular al pesticida clorpirifós (CPF). Un ús massiu de plaguicides pot desencadenar efectes perjudicials en la població, que presenta una major vulnerabilitat durant el desenvolupament. En aquest estudi es va avaluar la contribució del genotip APOE sobre els efectes conductuals i bioquímics produïts per l’exposició a CPF a diferents etapes. Els ratolins apoE3-, apoE4-TR i C57BL/6 van ser exposats a 0 o 1 mg/kg/dia de CPF del dia postnatal 10 al 15. Es va estudiar la microbiota intestinal i els àcids grassos de cadena curta al cervell en nounats i la memòria de reconeixement en joves. La memòria espacial i l’expressió d’elements del sistema colinèrgic es van avaluar en adults. Al llarg de l'estudi es van observar diferències del genotip APOE, modulant la resposta a CPF. ApoE4-TR va presentar diferències en la microbiota i major susceptibilitat a la disbiosi induïda per CPF. El genotip APOE3 i els ratolins exposats a CPF presentaven nivells més elevats d’àcids grassos de cadena curta. Els ratolins apoE3-TR adults no van assolir la tasca i l’exposició a CPF va empitjorar la memòria de reconeixement. L’estudi farmacològic va revelar diferències en el sistema colinèrgic i GABAèrgic. Els ratolins apoE4 presentaven pitjor memòria espacial i diferències en l’expressió d’elements colinèrgics al cervell. L’exposició a CPF va provocar efectes depenent del sexe en la memòria espacial, i canvis en l’expressió d’elements colinèrgics. En general, aquest estudi demostra que l’exposició postnatal a CPF provoca efectes a llarg termini. Les característiques del genotip APOE atorguen diferent vulnerabilitat als efectes de CPF depenent del sexe, donant així una visió més detallada de les interaccions gen-ambient a diferents etapes de la vida.

Ciertos determinantes genéticos como los polimorfismos de la apolipoproteína E (APOE) pueden influenciar la respuesta a factores ambientales. Las variantes humanas más frecuentes de APOE confieren diferente vulnerabilidad a tóxicos, en particular al pesticida clorpirifós (CPF). Un uso masivo puede provocar efectos perjudiciales en la población, que presenta una mayor vulnerabilidad durante el desarrollo. En este estudio se determinó la contribución del genotipo APOE sobre los efectos conductuales y bioquímicos producidos por la exposición a CPF en tres etapas. Los ratones apoE3-, apoE4-TR y C57BL/6 fueron expuestos a 0 o 1 mg/kg/día de CPF del día postnatal 10 al 15. Se estudió la microbiota intestinal y los ácidos grasos de cadena corta en cerebro en neonatos y la memoria de reconocimiento en jóvenes. Se evaluó la memoria espacial y la expresión de elementos del sistema colinérgico en adultos. A lo largo del estudio se observaron diferencias del genotipo APOE, modulando la respuesta a CPF. ApoE4-TR presentó diferencias en la microbiota y mayor susceptibilidad a la disbiosis inducida por CPF. El genotipo APOE3 y los ratones expuestos presentaron niveles más elevados de ácidos grasos de cadena corta. Los ratones apoE3-TR adultos no adquirieron la tarea y la exposición a CPF empeoró la memoria de reconocimiento. El estudio farmacológico reveló diferencias en el sistema colinérgico y GABAérgico. Los ratones apoE4 presentaron peor memoria espacial y diferencias en la expresión de elementos colinérgicos en el cerebro. La exposición a CPF provocó efectos dependiendo del sexo en la memoria espacial, y cambios en la expresión de elementos colinérgicos. En general, este estudio demuestra que la exposición postnatal a CPF provoca efectos a largo plazo. Las características del genotipo APOE otorgan diferente vulnerabilidad a los efectos de CPF dependiendo del sexo, dando así una visión más detallada de las interacciones gen-ambiente durante la vida.

Genetic determinants such as the polymorphism of the apolipoprotein E (APOE) gene can influence the response to environmental factors. The most frequent human APOE genetic variants confer different vulnerabilities to toxics, in particular to the worldwide used pesticide chlorpyrifos (CPF). A massive use of pesticides can trigger detrimental effects in general population, who present higher vulnerability during development. In the present study we assessed the APOE genotype contribution on behavioral and biochemical effects after postnatal exposure to CPF at different times during lifespan. ApoE3-, apoE4-TR and C57BL/6 mice were exposed to 0 or 1 mg/kg/day of CPF from postnatal day 10 to 15. Gut microbiota composition and cerebral short-chain fatty acids (SCFAs) levels were studied at early ages whereas recognition memory was assessed in young adults. Spatial learning and memory and gene expression of cholinergic elements were evaluated in middle-aged mice. Differences between APOE genotypes were observed throughout the study, modulating the response to CPF. First, apoE4-TR presented differences in the core microbial communities and was the most affected by CPF-induced dysbiosis. Besides, apoE3-TR and CPF-treated mice presented higher levels of SCFAs. Adult apoE3-TR mice failed to recognize the novel object whereas CPF impaired recognition memory. The pharmacological challenge revealed differences in cholinergic and GABAergic systems between groups. ApoE4 presented worse spatial memory compared to C57BL/6, which was modulated by CPF exposure in a sex-dependent manner, and altered expression of cholinergic elements in the brain, being also influenced by postnatal CPF exposure. Overall, the current results show that postnatal exposure to CPF produce long-lasting effects in adults. The different characteristics conferred by the APOE genotype grant different levels of vulnerability to CPF-elicited effects in a sex-dependent manner, thereby giving further insight on gene-environment interactions at different points during lifetime.