Development of a predictive model of impulse control disorder in parkinson’s disease using clinical, neuropsichological, genetic and neurophysiological data as risk markers

Abstract

Los trastornos de control de impulsos (TCI) son una complicación frecuente del tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), particularmente del uso de agonistas de dopamina (AD). Los TCI en la EP se han estudiado durante dos décadas. Sin embargo, la evidencia prospectiva aún es escasa y no hay modelos predictivos disponibles. Esta tesis consta de cuatro trabajos que abordan estas lagunas del conocimiento. En el primer trabajo evaluamos la asociación entre impulsividad y TCI incidente. No confirmamos la asociación sospechada, aunque encontramos una asociación significativa entre la impulsividad y la severidad de los TCI (p = 0.001). La falta de asociación entre la impulsividad y la presencia de TCI se confirmó longitudinalmente en el cuarto trabajo. El segundo trabajo fue un estudio de supervivencia prospectivo longitudinal para evaluar la causalidad de la asociación entre la depresión y el TCI. Los pacientes con EP que estaban deprimidos tenían aproximadamente el doble de riesgo de desarrollar TCI (p <0,001). Esta asociación fue específica e independiente del uso de AD y otros posibles factores de confusión. Además, los pacientes con depresión refractaria tenían un riesgo aún mayor (p = 0,001). El tercero fue un estudio de casos y controles anidado en un estudio prospectivo longitudinal. Estudiamos el metabolismo cerebral a usando PET de 18 FDG. Comparamos pacientes con TCI de nuevo inicio con pacientes apareados sin TCI de la misma cohorte. Los pacientes con TCI mostraron un metabolismo más alto en amplias áreas corticales (p <0.05 corregido para FWE) Los resultados fueron los mismos utilizando el análisis voxelwise y el análisis intracortical. También demostramos que no había diferencias estructurales tanto en el grosor cortical y como en la segmentación subcortical. Usando un grupo de controles sanos apareados, descubrimos que el metabolismo más alto encontrado en los pacientes con TCI es en realidad preservación, dado que no se encontraron diferencias del metabolismo cortical entre los pacientes con EP y TCI y los controles sanos, mientras que los pacientes con EP sin TCI mostraron hipometabolismo en comparación con los controles sanos. El objetivo del cuarto estudio fueron marcadores que pudieran diferenciar a los pacientes con EP con riesgo alto de TCI y aquellos con riesgo bajo. En particular, estudiamos la “feedback related negativity” (FRN), un marcador neurofisiológico del procesamiento de recompensas. Encontramos que este marcador era diferente en los pacientes que desarrollaron TCI en los siguientes tres años en comparación con aquellos que no lo hicieron (p = 0.001). Además, desarrollamos dos modelos para la predicción de TCI: uno utilizando sólo datos clínicos y el otro incluyendo también la FRN basal. El modelo que incluyó la FRN desempeñó significativamente mejor (p = 0.003). Los pacientes identificados gracias a la FRN como de alto riesgo tenían un riesgo diez veces mayor de desarrollar TCI durante los tres años siguientes que los identificados como de bajo riesgo. En conclusión, encontramos evidencias que respalda la depresión como un factor de riesgo de TCI en la EP, evidencias de preservación metabólica cerebral entre los pacientes con EP que tienen TCI, evidencias que respalda el papel del procesamiento de recompensas para el desarrollo de TCI y evidencia que sugiere que la impulsividad debe descartarse como un factor de riesgo para TCI. Por último, demostramos que en el contexto del Parkinson, el desarrollo de TCI puede predecirse, y, por lo tanto, probablemente puede evitarse.

Impulse control disorders (ICD) are a common complication of Parkinson’s disease (PD) treatment, particularly of dopamine agonist (DA) use. ICD in PD have been studied for two decades. Nonetheless, prospective evidence is still scarce and predictive models are lacking. This thesis consists of four works addressing these gaps. In the first work we evaluated the association between impulsivity and incident ICD. We did not confirm the suspected association although we found a significant association between impulsivity and ICD severity (p=0.001). The lack of association between impulsivity and ICD presence was confirmed longitudinally in the fourth work. The second work was a longitudinal prospective survival study to evaluate whether the association between depression and ICD was causal. We found that depressed PD patients had approximately double risk of developing ICD (p<0.001). This association was specific and independent from DA use and other potential confounders. Besides, patients with refractory depression had an even higher risk (p=0.001). The third was a case-control study nested in a longitudinal prospective study. We studied brain metabolism via 18 FDG PET. We compared patients with new onset ICD with matched patients free of ICD from the same cohort. ICD patients showed higher metabolism in widespread cortical areas (p<0.05 FWE corrected). The results were the same using voxelwise analysis and intracortical analysis. We also showed that there were no structural differences using cortical thickness and subcortical segmentation. Using a group of matched healthy controls, we found that the higher metabolism found in ICD patients should be regarded as preservation because no cortical metabolic differences were found between PD‑ICD patients and healthy controls, while PD‑nonICD patients showed hypometabolism when compared with healthy controls. The fourth study targeted markers that could differentiate PD patients at high risk of ICD and those at low risk. Particularly we targeted the feedback related negativity (FRN) a neurophysiological marker of reward processing. We found this marker to be different in patients who developed ICD within the subsequent three years compared with those who did not (p=0.001). Furthermore, we developed two models for ICD prediction: one used only clinical data and the other also included the baseline FRN. The model including the FRN performed significantly better (p=0.003). Patients identified using the FRN as high risk had a risk ten times higher for the next three years than those identified as low risk. In conclusion, we found evidence that backs depression as a risk factor for ICD in PD, evidence of brain metabolic preservation among PD patients with ICD, evidence that supports the role of reward processing for ICD development and evidence that suggests that impulsivity should be discarded as a risk factor for ICD. Lastly, we showed that the development of ICD can be predicted in PD patients and therefore, probably can be avoided.