Neuronal phenotype characterization of FAIM-KO mice

Author

Calleja Yagüe, María Isabel

Director

Comella i Carnicé, Joan Xavier

Pérez García, María José

Date of defense

2019-11-29

ISBN

9788449090561

Pages

282 p.



Department/Institute

Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències

Abstract

El gen Fas apoptotic inhibitory molecule 1 (FAIM1) fue descubierto en las células B del sistema y está evolutivamente conservado. FAIM1 codifica al menos para cuatro isoformas, de entre ellas FAIM-S y FAIM-L son las más relevantes. FAIM-L está codificada por splicing alternativo, se expresa sólo en neuronas y presenta veintidós aminoácidos más que la isoforma descrita en células B, FAIM-S. Ambas proteínas fueron identificadas como antagonistas de los receptores de muerte en diferentes células, siendo FAIM-L la única isoforma capaz de ejecutar una acción protectora en neuronas. Recientemente se ha revelado que las isoformas de FAIM1 también protegen contra la muerte inducida por estrés oxidativo. Estás proteínas ejercen adicionalmente otras funciones no relacionadas con la apoptosis. FAIM-S regula distintas funciones en el sistema inmune, participa en el metabolismo lipídico y glucolítico, en la agregación proteica y en el crecimiento neurítico. FAIM-L modula la transmisión y la plasticidad sináptica y la neurodegeneración axonal. Además, las isoformas de FAIM1 son importantes en diferentes patologías como el mieloma múltiple, Alzheimer y la obesidad. Aunque diversas funciones de FAIM1 han sido definidas en el sistema nervioso, todavía quedan muchas preguntas por elucidar sobre su papel en el sistema nervioso. Por ello, decidimos estudiar el fenotipo neuronal del ratón FAIM-KO. Inesperadamente observamos que los ratones FAIM-KO desarrollaban convulsiones tras ser expuestos a estímulos sensoriales y/o estresantes y que esta predisposición se iniciaba en la edad adulta. Este hallazgo nos llevó a estudiar qué alteraciones podían favorecer el desarrollo de estas crisis convulsivas. Observamos que los ratones FAIM-KO que convulsionaban presentaban alteraciones en el hipocampo típicas de cerebro epilépticos tales como aumento de la neurogénesis, expresión ectópica del neuropéptido Y y aumento de la expresión de c-fos en el hipocampo. Sin embargo, estos cambios no aparecían en los ratones sin convulsiones. Aunque los ratones FAIM-KO no presentaban inflamación o muerte celular, su densidad de células gliales estaba ligeramente disminuida y la densidad de ciertas poblaciones de interneuronas también estaban alteradas en el hipocampo. Además, la expresión de algunas proteínas sinápticas (SNAP25 y vGLUT) y apoptóticas (Fas y XIAP) así como en el número de dendritas primarias de las neuronas granulares estaban alterados en el hipocampo de estos ratones. En cuanto a su comportamiento, estos ratones eran más activos y tenían una mayor predisposición a interaccionar con otros ratones, mientras que presentaban deficiencias en sus habilidades cognitivas y de construcción del nido. Estos resultados revelan interesantes nuevas funciones de FAIM1 en el cerebro, sin embargo, es necesario corroborar el papel de esta proteína en el desarrollo de convulsiones ya que los ratones FAIM-KO usados en este estudio tienen un fondo genético mixto.


Fas apoptotic inhibitory molecule 1 (FAIM1) gene is highly conserved in the evolution and was firstly characterized in B cells in 1999. FAIM1 codifies for at least four isoforms, among which FAIM-L and FAIM-S are the most relevant. FAIM-L is formed by alternative splicing, is exclusively expressed in neurons and contains twenty-two amino acids more than the first isoform characterized in B cells, FAIM-S. The first described role of FAIM1 was this protective effect against death-receptor mediated cell death. FAIM-S and FAIM-L exert this function in different cells, and FAIM-L is the only FAIM1 isoform that protects neurons against induced apoptosis. Recently, a protective role of FAIM1 in cellular stress-induced cell death has been reported. FAIM1 have been also implicated in non-apoptotic functions. FAIM-S participates in different non-apoptotic functions in the immune system, in glucose and lipid metabolism, in protein aggregation and in neurite outgrowth. Otherwise, FAIM-L acts as a regulator in synaptic transmission, axonal degeneration and synaptic plasticity process of long-term depression. Besides, FAIM1 isoforms have relevant roles in different diseases. In that sense, FAIM-S is deregulated in multiple myeloma and obesity and FAIM-L is downregulated in Alzheimer’s disease. Although some FAIM1 isoforms functions have been reported in nervous system, many questions about their actions in CNS are still a high exciting mystery. Therefore, we decided to characterize the neuronal phenotype of FAIM-KO mice to unravel FAIM1 functions in brain. Surprisingly, we observed age-dependent sensory-induced seizures in FAIM-KO mice. Owing to that finding, the work was focused to unravel mechanisms related with seizure susceptibility in FAIM-KO mice. FAIM-KO mice with seizure showed typical hippocampal cellular and molecular alterations reported in epilepsy models such ectopic neuropeptide Y expression, increase neurogenesis and increase c-fos expression in hippocampus. However, these effects have not been observed in non-convulsive FAIM-KO mice. Although, neuroinflammation and cell death were not apparent in FAIM-KO mice, these animals exhibit a decrease in glial density in hippocampus and alterations in parvalbumin- and calretinin-containing interneuron populations. These mice also exhibited slightly changes in the expression of synaptic proteins SNAP25 and vGLUT1, deregulation in mRNA levels of Fas and XIAP, and alteration in primary dendrites of granule cells in hippocampus. Interestingly, FAIM-KO mice were hyperactive, had impairment in cognitive tasks and in nest construction and exhibited an increase in social interactions. These results point to new exciting roles of FAIM1 in CNS. However, the use in this work of FAIM-KO mice derived of mixed background makes the replication of these experiments in other genetic background necessary for ensuring a role of FAIM1 in seizure susceptibility.

Keywords

Ratolins sense FAIM; Ratones carentes de FAIM; FAIM-KO mice; Epilèpsia; Epilepsia; Epilepsy; Comportament; Comportamiento; Behaviour

Subjects

57 - Biological sciences in general

Knowledge Area

Ciències de la Salut

Documents

micy1de1.pdf

9.045Mb

 

Rights

L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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