Multimodal biomarkers studies in the continuum dementia with lewy bodies – alzheimer´s disease

Author

Morenas Rodríguez, Estrella

Director

Lleó Bisa, Alberto

Fortea Ormaechea, Juan

Date of defense

2020-02-27

Pages

306 p.



Department/Institute

Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències

Abstract

La demència amb cossos de Lewy (DCLw) es caracteritza per la seva heterogeneïtat. En aquesta tesi, el meu objectiu és investigar aquesta heterogeneïtat a través de l'anàlisi dels diferents subtipus clínics basats tant en les característiques de presentació predominants en la fase prodròmica de la malaltia com en la diversitat dels trastorns de la son presents, centrant-me en el trastorn del comportament de la son REM (TCSR). En aquesta tesi, també investigo el paper de l'activitat glial en DLB mesurant els nivells en el líquid cefaloraquidi (LCR) de les proteïnes glials YKL-40, TREM2 soluble (sTREM2) i progranulina i la seva relació amb els biomarcadors de la malaltia d'Alzheimer (EA). Els pacients amb un diagnòstic clínic de DCLw probable van ser reclutats consecutivament durant el període d'aquesta tesi. Per capturar l'inici clínic predominant, vaig calcular la durada relativa de cada símptoma central en relació amb la durada total de la malaltia des de l'inici fins a complir els criteris de DCLw probable. Es va utilitzar una anàlisi de clústers tipus K-means basat en la presentació clínica inicial. Un subconjunt de pacients també es va sotmetre a una avaluació específica del son, incloent-hi escales de son i vídeo-polisomnografia (V-PSG). Per a l'estudi dels marcadors glials, també incloem pacients amb DCLw prodròmic (prodDCLw), demència tipus EA, EA prodròmica (prodEA) i voluntaris cognitivament normals (CN). En aquesta tesi descric tres subtipus clínics en DCLw com a resultat de l'anàlisi de clústers realitzat. El subtipus predominantment cognitiu va ser el subgrup obtingut principal i es va caracteritzar per un inici clínic cognitiu i una fase prodròmica més llarga en comparació amb la resta. Els pacients del subtipus predominantment neuropsiquiàtric van presentar un inici tardà i es van caracteritzar pel predomini d’al·lucinacions durant l'etapa primerenca. Els pacients del subtipus predominantment parkinsonians van mostrar una evolució més ràpida cap a la demència i un temps més curt des de l'inici de la malaltia fins a la presència de parkinsonisme. Pel que fa als trastorns de la son, es va trobar una àmplia gamma d'alteracions en el subconjunt de pacients avaluats. Les alteracions en l'arquitectura de la son-vigília van ser especialment freqüents. El TCSR va ser diagnosticat en el 50% dels pacients estudiats, sent en la majoria anterior a l'inici de la deterioració cognitiva. Altres patologies com al·lucinacions, apnea obstructiva severa de la son i moviments periòdics de les cames simulaven la clínica del TCSR en alguns pacients. La freqüència d'EEG occipital en vigília es va correlacionar negativament amb la taxa d'activitat electromiogràfica en el somni REM. Pel que fa als marcadors glials, els nivells de YKL-40, sTREM2 i progranulina no van diferir entre els grups DCLw i CN. No obstant això, els nivells de YKL-40, però no de sTREM2 o PGRN, van ser més alts en pacients amb DCLw i perfil de LCR suggestiu de copatologia EA. En DCLw i prodDCLw, només YKL-40 es va correlacionar amb t-tau i p-tau. En resum, aquesta tesi investiga l'heterogeneïtat en la DCLw i descriu tres subtipus clínics amb diferents perfils i patrons de progressió definits per les característiques predominants durant la seva fase prodròmica, així com la varietat i complexitat dels trastorns de la son en DCLw, destacant la necessitat de V-PSG per identificar-los adequadament. Aquesta tesi també emfatitza que els marcadors glials en LCR sTREM2 i PGRN no augmenten en DCLw i que YKL-40 només augmenta en pacients amb DCLw amb un perfil de biomarcadors EA, el que suggereix que aquest augment és impulsat per la copatologia Alzheimer.


Una de las características principales de la demencia con cuerpos de Lewy (DCLw) es su heterogeneidad. En esta tesis, mi objetivo es investigar esta heterogeneidad a través del análisis de los diferentes subtipos clínicos basados tanto en las características predominantes durante la fase prodrómica de la enfermedad como en la diversidad de los trastornos del sueño presentes en la enfermedad, centrándome en el trastorno del comportamiento del sueño REM (TCSR). En esta tesis, también investigo el papel de la actividad glial en la DCLw mediante el estudio de los niveles en líquido cefalorraquídeo (LCR) de las proteínas YKL-40, TREM2 soluble (sTREM2) y progranulina y su relación con biomarcadores carácterísticos de la enfermedad de Alzheimer (EA). Para ello, pacientes con un diagnóstico clínico de DCLw probable fueron reclutados consecutivamente durante el transcurso de esta tesis. Para capturar la clínica predominante al inicio, calculé la duración relativa de cada síntoma central en relación a la duración total de la enfermedad desde el inicio hasta cumplir criterios diagnósticos de DCLw probable. Los subtipos clínicos fueron hallados mediante un análisis de clusters basado en la presentación clínica. Un subconjunto de pacientes también se sometió a una evaluación específica de sueño, incluyendo escalas de sueño y video-polisomnografía (V-PSG). Para el estudio de los marcadores gliales, se incluyeron también pacientes con DCLw prodrómica (prodDCLw), demencia tipo EA, EA prodrómica (prodEA) y voluntarios cognitivamente normales (CN). En esta tesis describo tres subtipos clínicos en DCLw como resultado del análisis de clusters realizado. El subtipo predominantemente cognitivo fue el subgrupo mayoritario y se caracterizó por un inicio clínico cognitivo y una fase prodrómica más larga en comparación con el resto de subtipos. Los pacientes dentro del subtipo predominantemente neuropsiquiátrico presentaron un inicio tardío de la enfermedad y se caracterizaron por el predominio de alucinaciones durante el mismo. Los pacientes en el subtipo predominantemente parkinsoniano mostraron una evolución más rápida a demencia y un tiempo más corto desde el inicio de la enfermedad hasta la presencia de parkinsonismo. Con respecto a los trastornos del sueño, se encontró una amplia gama de alteraciones en el subconjunto de pacientes evaluados. Las alteraciones en la arquitectura del sueño-vigilia fueron especialmente frecuentes. El TCSR fue diagnosticado en el 50% de los pacientes estudiados, siendo en la mayoría anterior al inicio del deterioro cognitivo. Otras patologías como alucinaciones, apnea obstructiva severa del sueño y movimientos periódicos de las piernas simularon la clínica de TCSR en algunos pacientes. La frecuencia occipital en el EEG en vigilia se correlacionó negativamente con la tasa de actividad electromiográfica durante el sueño REM. Con respecto a los marcadores gliales, los niveles de YKL-40, sTREM2 y progranulina no difirieron entre los grupos DCLw y CN. Sin embargo, los niveles de YKL-40, pero no sTREM2 o PGRN, fueron más altos en pacientes con DCLw y perfil de LCR sugestivo de copatología EA. En DCLw y prodDCLw, sólo YKL-40 se correlacionó con t-tau y p-tau. En resumen, esta tesis investiga la heterogeneidad de la DCLw y describe tres subtipos clínicos con diferentes perfiles y patrones de progresión definidos por las características predominantes durante su fase prodrómica, así como la variedad y complejidad de los trastornos del sueño en DCLw, destacando la necesidad de V- PSG para identificarlos adecuadamente. Esta tesis también enfatiza que los marcadores gliales en LCR sTREM2 y PGRN no aumentan en DCLw y que YKL-40 solo aumenta en pacientes con DCLw que además presentan biomarcadores compatibles con copatología Alzheimer en LCR, lo que sugiere que este aumento es impulsado dicha copatología.


Dementia with Lewy bodies (DLB) is characterized by its heterogeneity. In this thesis, I aim to investigate this clinical heterogeneity through the analysis of the different clinical subtypes based both on the predominant presentation features at the prodromal phase of the disease and by the assessment of sleep disorders, focusing on REM sleep behaviour disorder (RBD). I also investigate the role of glial activity in DLB by measuring the levels in cerebrospinal fluid (CSF) of glial proteins YKL-40, soluble TREM2 (sTREM2) and progranulin and its relationship with Alzheimer's disease (AD) biomarkers. Patients with a clinical diagnosis of probable DLB were consecutively recruited during the period of this thesis. To capture the predominant clinical onset, I calculated the relative duration of each core symptom respective to the total disease duration from onset to fulfilment of probable DLB criteria. A K-means clustering method based on the initial clinical presentation was applied. A subset of patients also underwent a specific assessment of sleep including sleep scales and video-polysomnography (V-PSG). For the study of glial markers, we also included patients with prodromal DLB (prodDLB), AD dementia, prodromal AD (prodAD), and cognitively normal volunteers (CN). In this thesis I report three different clinical subtypes in DLB resulted from the cluster analysis performed. The cognitive-predominant subtype was the main subgroup obtained and was featured by a cognitive onset and a longer prodromal phase. Patients in the neuropsychiatric-predominant subtype were older at disease onset and were characterised by the predominance of hallucinations during the early stage. Patients in the parkinsonism-predominant subtype showed a faster decline until a dementia stage and a shorter time from onset to presence of parkinsonism. Regarding the sleep disturbances, a wide range of alterations were found in the subset of patients specifically evaluated. Abnormalities in sleep-wake architecture were especially frequent. RBD was diagnosed in 50% of the studied patients, in most cases preceding the onset of cognitive impairment. Mimics of RBD were hallucinatory-like behaviours, severe obstructive sleep apnea and prominent periodic limb movements in sleep. Occipital EEG frequency while awake negatively correlated with the rate of electromyographic activity in REM sleep. Concerning glial markers, YKL-40, sTREM2 and progranulin levels did not differ between DLB groups and CN. However, YKL-40 levels, but not sTREM2 or PGRN, were higher in DLB patients who had a CSF profile suggestive of AD copathology than those without. In DLB and prodDLB, only YKL-40 correlated with t-tau and p-tau. To conclude, this thesis investigates the heterogeneity in DLB and reports three clinical subtypes with different clinical profiles and progression patterns defined by the predominant features during its prodromal phase as well as the variety and complexity of sleep disorders in DLB, highlighting the need of V-PSG to properly identify them. This thesis also emphasises that CSF glial markers sTREM2 and PGRN are not increased in DLB and that YKL-40 is only increased in DLB patients with an AD biomarker profile, suggesting that this increase is driven by AD copathology.

Keywords

Demència; Demencia; Dementia; Cossos de Lewy; Cuerpos de Lewy; Lewy bodies; Cognició; Cognición; Cognition

Subjects

00 - Prolegomena. Fundamentals of knowledge and culture. Propaedeutics

Knowledge Area

Ciències de la Salut

Documents

emr1de1.pdf

16.05Mb

 

Rights

L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

This item appears in the following Collection(s)