Phylogenetic Studies of Glutamate Receptors and their Auxiliary Subunits Update their Classifications and Uncover their Diverse Metazoan Evolutionary Histories

Abstract

El glutamat és el principal neurotransmissor excitatori en el sistema nerviós dels vertebrats i invertebrats. Les proteïnes involucrades en la neurotransmissió glutamatèrgica, i especialment els receptors de glutamat i les seves subunitats auxiliars, juguen un paper clau en el funcionament del sistema nerviós. Així, entendre la seva evolució i revelar la seva diversitat és essencial per comprendre com ha evolucionat el sistema nerviós, donant forma a la funció cognitiva. L'anàlisi integral de la filogènia d'aquestes proteïnes en els metazous ha revelat que la seva evolució és molt més complexa del que es podia anticipar en base al genoma dels vertebrats. Això és particularment cert per als receptors ionotròpics de glutamat, doncs la seva classificació actual en sis classes (AMPA, Kainat, Delta, NMDA1, NMDA2 and NMDA3) seria altament incompleta. El treball presentat aquí proposa una classificació en 4 subfamílies que engloben 10 classes. Els receptors AMPA, Kainat i Delta de vertebrats pertanyerien a una d'aquestes subfamílies, anomenada AKDF, i les subunitats NMDA constituirien una altra subfamília. A més, també podrien existir dues subfamílies no descrites previament, que són referides com a Epsilon i Lambda. D'una altra banda, les famílies de proteïnes que contenen subunitats auxiliars de receptors AMPA (ARAS) han experimentat històries evolutives menys complexes. No obstant, els vertebrats haurien reclutat per actuar com ARAS a la sinapsi proteïnes d'aquestes famílies per processos de neo i/o subfuncionalització donats després d'events de duplicació gènica ocorreguda en aquest llinatge. Així aquest treball afavoreix la hipòtesi que la complexitat del sistema nerviós podria haver evolucionat no pas incrementant el conjunt de receptors de neurotransmissors en el genoma, sinó augmentant la regulació d'aquests receptors a la sinapsi.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso de los vertebrados e invertebrados. Las proteínas involucradas en la neurotransmisión glutamatérgica, y especialmente los receptores de glutamato y sus subunitades auxiliares, juegan un papel clave en el funcionamiento del sistema nervioso. Así, entender su evolución y revelar su diversidad es esencial para comprender como ha evolucionado el sistema nervioso, dando forma a la función cognitiva. El análisis integral de la filogenia de estas proteínas en los metazoos ha revelado que su evolución es mucho más compleja de lo que se podia anticipar en base al genoma de los vertebrados. Esto es particularmente cierto para los receptores ionotrópicos de glutamato, pues su clasificación actual en seis clases (AMPA, Kainato, Delta, NMDA1, NMDA2 and NMDA3) estaría altamente incompleta. El trabajo aquí presentado propone una clasificación en 4 subfamilias que engloban 10 clases. Los receptores AMPA, Kainato y Delta de vertebrados pertenecerían a una de estas subfamilias, llamada AKDF, y las subunidades NMDA constituirían otra subfamilia. Además, también podrían existir dos subfamilias no descritas previamente, que son referidas como Epsilon y Lambda. Por otro lado, las familias de proteínas que contienen subunidades auxiliares de receptores AMPA (ARAS) han experimentado historias evolutivas menos complejas. No obstante, los vertebrados habrían reclutado para actuar como ARAS a la sinapsis proteínas de estas familias mediante procesos de neo y/o subfuncionalización que se dieron después de eventos de duplicación génica ocurridos en este linaje. Así este trabajo favorece la hipótesis de que la complejidad del sistema nervioso podría no haber evolucionado incrementando el conjunto de receptores de neurotransmisores en el genoma, sino augmentando la regulación de estos receptores en la sinapsis.

Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in vertebrate and invertebrate nervous systems. Proteins involved in glutamatergic neurotransmission, and chiefly glutamate receptors and their auxiliary subunits, play key roles in nervous system function. Thus, understanding their evolution and uncovering their diversity is essential to comprehend how nervous systems evolved, shaping cognitive function. Comprehensive phylogenetic analysis of these proteins across metazoans have revealed that their evolution is much more complex than what can be anticipated from vertebrate genomes. This is particularly true for ionotropic glutamate receptors, as their current classification in six classes (AMPA, Kainate, Delta, NMDA1, NMDA2 and NMDA3) would be largely incomplete. New work proposes a classification into 4 subfamilies that encompass 10 classes. Vertebrate AMPA, Kainate and Delta receptors would belong to one of these subfamilies, named AKDF, and the NMDA subunits would constitute another subfamily. Furthermore, two previously unreported subfamilies would also exist, these are referred to as Epsilon and Lambda. On the other hand, protein families containing AMPA receptor auxiliary subunits (ARAS) have experienced less complex evolutionary histories. Nevertheless, vertebrates would have recruited to function as ARAS in the synapse proteins from these families by neo and/or subfunctionalization after gene duplication events occurred in this lineage. Thus, this work favours the hypothesis that nervous system complexity could have evolved not by increasing the set of neurotransmitter receptors in the genome, but by increasing the regulation of such receptors in the synapse.