Eficacia de la cirugía resectiva ultrasónica en el manejo de la osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos (MRONJ). Desafiando antiguos paradigmas.

Author

Zárate González, Juan Martín

Director

Monjo Cabrer, Marta

Ramis Morey, Joana

Tutor

Monjo Cabrer, Marta

Date of defense

2022-07-19

Pages

130 p.



Department/Institute

Universitat de les Illes Balears. Doctorat en Investigació Translacional en Salut Pública i Malalties d'Alta Prevalença

Abstract

[spa] Introducción: La osteonecrosis de los maxilares asociada medicamentos (MRONJ) es una complicación grave que afecta a pacientes que reciben terapias antirresortivas, como bifosfonatos y denosumab para el tratamiento de la osteoporosis, así como de las metástasis óseas y las lesiones líticas del mieloma múltiple. Esta complicación también se encuentra asociada a terapias antiangiogénicas, siendo la población oncológica la más afectada. El espectro clínico varía desde pequeñas lesiones localizadas y asintomáticas hasta extensas áreas de necrosis con destrucción ósea severa y grave afectación de la calidad de vida. El tratamiento de la enfermedad establecida continúa siendo un tema de controversia. El paradigma tradicional concibe a la enfermedad como un cuadro crónico e incurable, donde el objetivo del tratamiento es la paliación de los síntomas y evitar la progresión de la enfermedad. Así, el tratamiento de elección es el manejo conservador para todos los estadios, relegando la cirugía a los casos refractarios, y siempre optando por la intervención más conservadora posible. No obstante, en los últimos años ha surgido vasta evidencia acerca de las ventajas del tratamiento quirúrgico, especialmente con la cirugía resectiva, con resultados mucho más predecibles y tasas de curación cercanas al 90%. Material y métodos: Se realizó un estudio ambispectivo comparando dos cohortes de pacientes con diagnóstico de MRONJ tratados en el Servicio de Cirugía Maxilofacial del Hospital Universitario Son Espases desde enero de 2010 hasta mayo de 2021. La cohorte A (retrospectiva, 2010-2017) se compone de pacientes tratados según el paradigma y las recomendaciones tradicionales y surge de la base de datos del hospital. La cohorte B (prospectiva, 2018-2021) se compone de los pacientes tratados a partir de la puesta en marcha de un proyecto de investigación donde el objetivo central del tratamiento es la curación de la enfermedad, además de la implementación de un protocolo sistemático de cirugía resectiva ultrasónica. Se compararon los resultados, en ambas cohortes, del manejo conservador versus el tratamiento quirúrgico, y de la cirugía conservadora versus el nuevo protocolo de cirugía resectiva. El evento principal evaluado fue el resultado clínico, específicamente la curación de la enfermedad y el único resultado considerado como éxito terapéutico. Se estudiaron y compararon las variables demográficas de la población, variables asociadas a las lesiones y a los tratamientos quirúrgicos. Además, se realizó un análisis de regresión logística múltiple para determinar las variables más influyentes en la curación y un análisis de supervivencia con el método de Kaplan-Meier para comparar la duración de la enfermedad (tiempo total con MRONJ) y el tiempo hasta la curación con cada tipo de tratamiento. Se consideró como indicador de una diferencia significativa un valor de p < 0,05. Resultados: El análisis descriptivo de las variables demográficas y de aquellas asociadas a las lesiones no mostró diferencias significativas relevantes entre ambas cohortes. No obstante, se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que fueron operados como tratamiento inicial (cirugía inicial cohorte A = 32,1%; cirugía inicial cohorte B = 61,9%; p = 0,038), y en el tipo de tratamiento quirúrgico realizado en los pacientes operados, así, el 93,5% de los procedimientos de la cohorte A correspondieron a cirugía conservadora, y el 100% de los procedimientos de la cohorte B se realizaron siguiendo el protocolo de cirugía resectiva ultrasónica. El manejo conservador demostró ser francamente ineficaz en términos de curación (25% en la cohorte A y 0% en la cohorte B) y, por el contrario, se asoció con altas tasas de progresión clínica (73,7% en la cohorte A y 62,5% en la cohorte B). En la cohorte A la cirugía conservadora (legrado +/- secuestrectomía) no demostró diferencias significativas en términos de curación respecto al manejo conservador. En contraste, con el protocolo de cirugía resectiva de la cohorte B se consiguieron tasas de curación inicial y final del 84,6% y 94,1% respectivamente, significativamente superior tanto al tratamiento conservador como a la cirugía conservadora. En el análisis de regresión logística, el único tratamiento asociado a una mayor probabilidad de curación fue el protocolo de cirugía resectiva ultrasónica, 186 veces mayor que el tratamiento conservador (Exp B 187; CI 95% = 6,6 - 5256,2; p = 0,001) y 26,6 veces mayor que la cirugía conservadora (Exp B 26,6; IC 95% = 2,18-327; p=0,005). El análisis de supervivencia demostró también que el protocolo de cirugía resectiva logró reducir significativamente la duración de la enfermedad (tiempo total con MRONJ) respecto del manejo conservador y de la cirugía conservadora. A su vez, respecto a la cirugía conservadora, el protocolo de cirugía resectiva presentó significativamente menor necesidad de cirugía de revisión, menor cantidad de intervenciones/lesión y menor tasa de complicaciones. Conclusiones: La creciente evidencia en la literatura y los contundentes hallazgos del presente trabajo acerca de los beneficios del tratamiento quirúrgico precoz, vuelven obsoleta la idea de entender la enfermedad como un cuadro crónico e incurable, y de sostener el manejo conservador como el gold standard. En este estudio, el protocolo de cirugía resectiva aplicado en la cohorte B fue capaz de brindar altas tasas de curación y minimizar la duración de la enfermedad demostrando, además, una mayor efectividad y seguridad que la cirugía conservadora. En consecuencia, la posibilidad de un tratamiento quirúrgico efectivo debería ser ofrecido a todos los pacientes con MRONJ independientemente del estadio. Este hecho ya ha sido reconocido por diversas sociedades científicas, por lo que resulta evidente, que las recomendaciones vigentes de la AAOMS y la SECOMCYC precisan ser revisadas y actualizadas en forma inminente.


[cat] Introducció: L'osteonecrosi dels maxil·lars associada medicaments (MRONJ) és una complicació greu que afecta a pacients que reben teràpies antiresortives, com bifosfonats i denosumab per al tractament de l'osteoporosi, així com de les metàstasis òssies i les lesions lítiques del mieloma múltiple. Aquesta complicació també es troba associada a teràpies antiangiogèniques, i la població oncològica és la més afectada. L'espectre clínic pot variar des de petites lesions localitzades i asimptomàtiques, fins a extenses àrees de necrosi amb destrucció òssia severa i greu afectació de la qualitat de vida. El tractament de la malaltia establerta continua sent un tema de controvèrsia. El paradigma tradicional considera la malaltia com un quadre crònic i incurable, on l'objectiu del tractament és la pal·liació dels símptomes i evitar la progressió de la malaltia. Així, el tractament d'elecció és el maneig conservador per a tots els estadis, dixant la cirurgia per als casos refractaris, i optant sempre per la intervenció més conservadora possible. No obstant això, en els darrers anys ha sorgit molta evidència sobre les avantatges del tractament quirúrgic, especialment amb la cirurgia resectiva, amb resultats molt més predictibles i taxes de curació properes al 90%. Material i mètodes: Es va realitzar un estudi ambispectiu comparant dues cohorts de pacients amb diagnòstic de MRONJ tractats al Servei de Cirurgia Maxil·lofacial de l'Hospital Universitari Son Espases des de gener de 2010 fins a maig de 2021. La cohort A (retrospectiva, 2010-2017) està composta per pacients tractats segons el paradigma i les recomanacions tradicionals i sorgeix de la base de dades de l’hospital. La cohort B (prospectiva, 2018-2021) està composta pels pacients tractats a partir de la posada en marxa d'un projecte de recerca on l'objectiu central del tractament és la curació de la malaltia, a més de la implementació d'un protocol sistemàtic de cirurgia resectiva ultrasònica. Es van comparar els resultats, en totes dues cohorts, del maneig conservador versus el tractament quirúrgic, i de la cirurgia conservadora versus el nou protocol de cirurgia resectiva. L'esdeveniment principal avaluat va ser el resultat clínic, específicament la curació de la malaltia i l'únic resultat considerat com a èxit terapèutic. Es van estudiar i comparar les variables demogràfiques de la població, variables associades a les lesions i als tractaments quirúrgics. A més, es va fer una anàlisi de regressió logística múltiple per determinar les variables més influents en la curació i una anàlisi de supervivència amb el mètode de Kaplan-Meier per comparar la durada de la malaltia (temps total amb MRONJ) i el temps fins a la curació amb cada tipus de tractament. Es va considerar com a indicador d'una diferència significativa un valor de p<0,05. Resultats: L'anàlisi descriptiva de les variables demogràfiques i d'aquelles associades a les lesions no va mostrar diferències significatives rellevants entre les dues cohorts. No obstant això, es van trobar diferències significatives en el percentatge de pacients que van ser operats com a tractament inicial (cirurgia inicial cohort A = 32,1%; cirurgia inicial cohort B = 61,9%; p = 0,038), i en el tipus de tractament quirúrgic realitzat en els pacients operats, així, el 93,5% dels procediments de la cohort A van correspondre a cirurgia conservadora, i el 100% dels procediments de la cohort B es van realitzar seguint el protocol de cirurgia resectiva ultrasònica. El maneig conservador va demostrar ser ineficaç en termes de curació (25 % a la cohort A i 0% a la cohort B) i, per contra, es va associar amb altes taxes de progressió clínica (73,7% a la cohort A i 62,5% a la cohort B). A la cohort A la cirurgia conservadora (legrat +/- seqüestrectomia) no va demostrar diferències significatives en termes de curació respecte al maneig conservador. En contrast, amb el protocol de cirurgia resectiva de la cohort B es van aconseguir taxes de curació inicial i final del 84,6% i 94,1% respectivament, significativament superior tant al tractament conservador com a la cirurgia conservadora. A l'anàlisi de regressió logística, l'únic tractament associat a una major probabilitat de curació va ser el protocol de cirurgia resectiva ultrasònica, 186 vegades més gran que el tractament conservador (Exp B 187; CI 95% = 6,6 - 5256,2; p = 0,001) i 26,6 vegades més gran que la cirurgia conservadora (Exp B 26,6; IC 95% = 2,18-327; p=0,005). L'anàlisi de supervivència també va demostrar que el protocol de cirurgia resectiva va aconseguir reduir significativament la durada de la malaltia (temps total amb MRONJ) respecte del maneig conservador i de la cirurgia conservadora. Alhora, respecte a la cirurgia conservadora, el protocol de cirurgia resectiva va presentar significativament menor necessitat de cirurgia de revisió, menor quantitat d'intervencions/lesió i menor taxa de complicacions. Conclusions: La creixent evidència en la literatura i les troballes contundents del present treball sobre els beneficis del tractament quirúrgic precoç, converteixen en obsoleta la idea d'entendre la malaltia com un quadre crònic i incurable, i de mantenir el maneig conservador com el gold standard. En aquest estudi, el protocol de cirurgia resectiva aplicat a la cohort B va resultar en elevades taxes de curació i en minimitzar la durada de la malaltia demostrant, a més, una major efectivitat i seguretat que la cirurgia conservadora. Per tant, la possibilitat d'un tractament quirúrgic efectiu hauria de ser ofert a tots els pacients amb MRONJ independentment de l'estadi de la malaltia. Aquest fet ja ha estat reconegut per diverses societats científiques, per la qual cosa resulta evident que les recomanacions vigents de l'AAOMS i la SECOMCYC necessiten ser revisades i actualitzades de forma imminent.


[eng] Introduction: Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) is a serious complication which affects patients under antiresorptive therapy such as bisphosphonates and denosumab for the treatment of osteoporosis, as well as bone metastasis of solid tumors and myeloma multiple lesions. This complication is also associated with anti-angiogenic therapies, with the oncology population being the most affected. Clinical spectrum ranges from asymptomatic and small areas of bone exposure to large areas of bone destruction and severe quality of life impairment. The treatment of stablished disease is still a matter of controverse and debate. The traditional paradigm stands on the premise that MRONJ is a chronic and incurable disease where treatment goals are the palliation of symptoms and preventing disease progression. Therefore, conservative therapy is recommended as the gold standard for all MRONJ stages, relegating surgery to refractory lesions and always prioritizing a conservative procedure. However, in recent years, a vast amount of evidence has risen suggesting better and more predictable outcomes when applying surgical resection, reporting rates of complete healing higher than 90%. Material and methods: A single center ambispective study was designed and conducted in the Maxillofacial Surgery Department of Son Espases University Hospital comparing two consecutive cohorts of patients treated for MRONJ lesions between january 2010 until may 2021. Cohort A (retrospective, 2010-2017) consisted of patients treated according to the recommendations of the traditional paradigm and the search was conducted through the hospital data base. Cohort B (prospective, 2018 – 2021) consisted of patients treated under a new perspective, after the initiation of a new investigation project and the standardization of a new protocol of ultrasonic resective surgery, where the central goal of treatment was achieving complete healing. The outcomes of the two cohorts, of conservative versus surgical treatment, and of conservative surgery versus the new protocol of resective surgery were compared. The primary outcome studied was the achievement of complete healing, and the only outcome considered as treatment success. Demographic variables of the sample, variables associated with the lesions and those related to surgical treatment were studied and compared. Also, univariate and multivariate logistic regression analysis was performed to determine the variables associated with complete healing. Kaplan-Meier analysis and log-rank test was performed to evaluate differences in time until complete healing (event) and overall duration of MRONJ and time to cure with each type of treatment. A p-value of p < 0.05 was considered to indicate a significant difference. Results: Descriptive analysis of demographic variables and those associated with MORNJ lesions did not show and relevant significant differences between the two cohorts. However, statistically significant differences were found in the percentage of patients treated with surgery as the initial therapy (initial surgery cohort A = 32,1%; initial surgery cohort B = 61,9%; p = 0,038), and in the type of surgical treatment performed on the operated patients: 93.5% of the procedures in cohort A corresponded to conservative surgery, and 100% of the procedures in cohort B were performed following the ultrasonic resective surgery protocol. Conservative treatment was frankly ineffective in achieving complete healing (25% in cohort A and 0% in cohort B) and was rather associated with high rates of disease progression (73,7% in cohort A and 62% in cohort B). No significant differences in terms of complete healing were found in cohort A between conservative surgery (debridement +/- sequestrectomy) and conservative treatment. In contrast, the resective surgery protocol in cohort B was able to achieve rates of complete healing of 84,6 % and 94,1%, as initial and final treatment respectively, which were significantly higher that both conservative treatment and conservative surgery. Logistic regression analysis found that the only treatment associated with higher probability of achieving complete healing was the ultrasonic resective surgery protocol applied in cohort B, 186 times higher than conservative treatment (Exp B 186; CI 95% = 6,64 – 5256; p = 0,001) and 26,6 higher than conservative surgery A (Exp B 26,6; IC 95% 2,1-326,6; p = 0,005). Survival analysis showed significant reduction in time until complete healing and overall duration of MRONJ with the resective surgery protocol compared with conservative treatment and conservative surgery. Also, when compared with conservative surgery, the surgical resective protocol had less need for revision surgery, needed less surgical procedures per lesion and lower rate of complications. Conclusions: the growing evidence in the literature and the overwhelming results found in this study regarding the benefits of an early surgical procedure, made the traditional concept of incurable disease and the idea of maintaining the conservative treatment as the gold standard obsolete. This study found that the resective surgery protocol in cohort B was able to achieve high rates of complete healing while minimizing the duration of the disease, and also proved to be more effective and safer than conservative surgery. In consequence, the possibility of an effective surgical treatment should be offered to all MRONJ patients, regardless the stage of the lesion. This fact has already been acknowledged by many scientific societies in the field, so it is evident that current recommendations of the AAOMS and the SECOMCYC need to be revised and updated imminently.

Keywords

ONJ; MRONJ; Tratamiento quirúrgico; Cirugía resectiva ultrasónica; Curación completa

Subjects

61 - Medical sciences; 616.3 - Pathology of the digestive system. Complaints of the alimentary canal

Knowledge Area

Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos (MRONJ)

Documents

Zarate_Gonzalez_JuanMartin.pdf

2.706Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.