Primary and secondary signatures of psychomotor dysfunction in experimental models of normal aging and Alzheimer's disease

Abstract

La malaltia d'Alzheimer (MA) és un trastorn neurodegeneratiu progressiu relacionat amb l'edat descrit tradicionalment a través de la simptomatologia cognitiva i neuropsiquiàtrica/conductual. No obstant això, les disfuncions psicomotores i el deteriorament motor segueixen poc explorats. El model 3xTg-AD mostra les alteracions neuropatològiques i cognitives que caracteritzen la malaltia de manera semblant a la que ocorre en humans, presentant plaques β-amiloides a l'escorça i l'hipocamp als 12 mesos d'edat repartides per tot l'escorça. Posteriorment, als 15 mesos, els embolics intraneuronals de Tau acompanyen aquesta propagació a l'escorça cerebral. Aquesta investigació es basa en la Classificació Internacional de Funcionament i Discapacitat, que s'utilitza a tot el món en la rehabilitació de patologies neurodegeneratives, inclosa la MA, i des d'un enfocament del curs vital associat a l'envelliment normal, accelerat i patològic reproduïble en diferents contextos de recerca translacional. Per a l'estudi de la MA, es van incloure dues fases de recerca. En una primera fase, es van caracteritzar les signatures motrius primàries i secundàries de la disfunció psicomotora en l'envelliment normal i la malaltia d'Alzheimer. A la fase 1 es van incloure ratolins mascles 3xTg-AD i NTg de 6 i 12 mesos. En la segona fase, es van modular i integrar les signatures primàries i secundàries sota l'exploració de factors externs. Es van incloure ratolins mascles 3xTg-AD i C57BL/6 entre els 13 i els 16 mesos d'edat, i també es van incloure ratolins mascles i femelles 3xTg-AD i NTg de 12 i 16 mesos. Les proves de psicomotricitat van avaluar el rendiment a partir de la marxa espontània, l'activitat exploratòria, la força muscular i la resistència física. A més, es van incloure fenotips de fragilitat i fenotips específics com el reflex d'enganxament i el geotaxi. A més, es van realitzar estudis de sarcopènia i anàlisi de l'eix HPA. Per primera vegada, els resultats informen de la classificació de signatures primàries i secundàries de disfuncions psicomotores en el model de ratolins 3xTg-AD. Es van detectar com a signatures primàries presents en la marxa i l'activitat exploratòria a partir de l'estudi de variables quantitatives i qualitatives del rendiment psicomotor. Mostren una disminució de la longitud, velocitat i cadència del pas, modificada per alteracions posturals com la cifosi estructural en ratolins 3xTg-AD. A més, la cifosi és sensible a l'edat, canviant de postural a estructural en el procés d'envelliment. A més, el reflex d'enganxament indica la gravetat de la MA, una signatura primària com la cifosi. Inclou el fenotip de fragilitat que acompanya el deteriorament psicomotor general en ratolins i augmenta amb l'edat. D'altra banda, els patrons de comportament estranys que es van evidenciar en proves en sec i aigua van mostrar una major gravetat d'afectació entre els ratolins 3xTg-AD. A més, la neofòbia (congelació) altera el rendiment, especialment l'exploració i la locomoció. A més, els patrons estranys i la cifosi modifiquen el rendiment de la marxa espontània i l'activitat exploratòria, que es conserva en l'envelliment normal. Fins i tot les disfuncions secundàries es poden modular per factors externs, com ara l'aïllament i una nova prova de la bateria de comportament, on els ratolins 3xTg-AD milloren el rendiment motor en femelles i l'aïllament en els mascles. A més, la resistència física mesurada en rotarod era sensible al sexe, amb 3xTg-AD i les dones no transgèniques amb un millor rendiment. No obstant això, van mostrar els indicadors més alts de fragilitat, sarcopènia i alteració de l'eix HPA. Finalment, els deterioraments i alteracions funcionals en ratolins 3xTg-AD estan relacionats amb les etapes de la malaltia d'Alzheimer, proporcionant un escenari per entendre l'heterogeneïtat dels símptomes no cognitius del rendiment motor.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo relacionado con la edad tradicionalmente descrito a través de sintomatología cognitiva y neuropsiquiátrica/conductual. Sin embargo, las disfunciones psicomotoras y el deterioro motor siguen estando poco explorados. El modelo 3xTg-AD muestra las alteraciones neuropatológicas y cognitivas que caracterizan la enfermedad de forma similar a lo que ocurre en humanos, presentando placas de β-amiloide en corteza e hipocampo a los 12 meses de edad repartidas por toda la corteza. Posteriormente, a los 15 meses, los ovillos de Tau intraneuronales acompañan a esta diseminación en la corteza cerebral. Esta investigación se basa en la Clasificación Internacional de Funcionamiento y Discapacidad, que se utiliza a nivel mundial en la rehabilitación de patologías neurodegenerativas, incluida la EA, y desde un enfoque de curso de vida asociado al envejecimiento normal, acelerado y patológico reproducible en diferentes contextos de investigación traslacional. Para el estudio de la EA se incluyeron dos fases de investigación. En la primera fase, se caracterizaron las firmas motoras primarias y secundarias de la disfunción psicomotora en el envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer. En la fase 1 se incluyeron ratones machos 3xTg-AD y NTg de 6 y 12 meses de edad. En la segunda fase, las firmas primaria y secundaria fueron moduladas e integradas bajo la exploración de factores externos. Se incluyeron ratones machos 3xTg-AD y C57BL/6 de entre 13 y 16 meses de edad, y ratones machos y hembras 3xTg-AD y NTg de 12 y 16 meses de edad. Las pruebas psicomotoras evaluaron el rendimiento a partir de la marcha espontánea, la actividad exploratoria, la fuerza muscular y la resistencia física. Además, se incluyeron el fenotipo de fragilidad y fenotipos específicos como el reflejo de cierre y la geotaxis. Además, se realizaron estudios de sarcopenia y análisis del eje HPA. Por primera vez, los resultados informan la clasificación de las firmas primarias y secundarias de las disfunciones psicomotoras en el modelo de ratones 3xTg-AD. Se detectaron como firmas primarias presentes en la marcha y actividad exploratoria a partir del estudio de variables cuantitativas y cualitativas del desempeño psicomotor. Muestran una disminución de la longitud de la zancada, la velocidad y la cadencia, modificada por alteraciones posturales como la cifosis estructural en ratones 3xTg-AD. Además, la cifosis es sensible a la edad, cambiando de postural a estructural en el proceso de envejecimiento. Además, el reflejo de cierre indica la gravedad de la EA, una firma primaria como la cifosis. Incluye el fenotipo de fragilidad que acompaña al deterioro psicomotor general en ratones y aumenta con la edad. Por otro lado, los patrones de comportamiento extraños que se evidenciaron en las pruebas en seco y en agua mostraron una mayor severidad de afectación entre los ratones 3xTg-AD. Además, la neofobia (congelación) altera el rendimiento, particularmente la exploración y la locomoción. Además, los patrones extraños y la cifosis modifican el desempeño de la marcha espontánea y la actividad exploratoria, que se conserva en el envejecimiento normal. Incluso las disfunciones secundarias pueden ser moduladas por factores externos como el aislamiento y una nueva prueba de la batería de comportamiento, donde los ratones 3xTg-AD mejoran el rendimiento motor en las hembras y el aislamiento en los machos. Además, la resistencia física medida en rotarod fue sensible al sexo, con 3xTg-AD y las hembras no transgénicas rindiendo mejor. Sin embargo, mostraron los indicadores más altos de fragilidad, sarcopenia y alteración del eje HPA. Finalmente, los deterioros y alteraciones funcionales en ratones 3xTg-AD están relacionados con las etapas de la enfermedad de Alzheimer, proporcionando un escenario para comprender la heterogeneidad de los síntomas no cognitivos del desempeño motor.

Alzheimer's disease (AD) is an age-related progressive neurodegenerative disorder traditionally described through cognitive and neuropsychiatric/behavioural symptomatology. However, psychomotor motor dysfunctions and motor impairment remain under-explored. The 3xTg-AD model shows the neuropathological and cognitive alterations that characterise the disease similar to what occurs in humans, presenting β-amyloid plaques in the cortex and hippocampus at 12 months of age spread throughout the cortex. Subsequently, at 15 months, intraneuronal Tau tangles accompany this spread in the cerebral cortex. This research is based on the International Classification of Functioning and Disability, which is used worldwide in the rehabilitation of neurodegenerative pathologies, including AD, and from a life course approach associated with normal, accelerated and pathological ageing reproducible in different translational research contexts. For the study of AD, two research phases were included. In the first phase, the primary and secondary motor signatures of psychomotor dysfunction in normal ageing and Alzheimer's disease were characterised. Male 3xTg-AD and NTg mice aged 6 and 12 months were included in phase 1. In the second phase, the primary and secondary signatures were modulated and integrated under the exploration of external factors. Male 3xTg-AD and C57BL/6 mice were included between 13 and 16 months of age, and male and female 3xTg-AD and NTg mice aged 12 and 16 months were also included. Psychomotor tests assessed performance from spontaneous gait, exploratory activity, muscle strength, and physical endurance. In addition, frailty phenotype and specific phenotypes such as clasping reflex and geotaxis were included. Additionally, sarcopenia studies and HPA axis analysis were performed. For the first time, the results report the classification of primary and secondary signatures of psychomotor dysfunctions in the 3xTg-AD mice model. They were detected as primary signatures present in gait and exploratory activity from the study of quantitative and qualitative variables of psychomotor performance. They show a decrease in stride length, speed and cadence, modified by postural alterations such as structural kyphosis in 3xTg-AD mice. In addition, kyphosis is age-sensitive, changing from postural to structural in the ageing process. Also, the clasping reflex indicates the severity of AD, a primary signature like kyphosis. It includes the frailty phenotype that accompanies general psychomotor impairment in mice and increases with age. On the other hand, bizarre behaviour patterns that were evidenced in dry and water tests showed greater severity of affectation among 3xTg-AD mice. In addition, neophobia (freezing) alters performance, particularly exploration and locomotion. Also, bizarre patterns and kyphosis modify the performance of spontaneous gait and exploratory activity, which is preserved in normal ageing. Even secondary dysfunctions can be modulated by external factors such as isolation and a re-test of the behavioural battery, where 3xTg-AD mice improve motor performance in females and isolation in males. Also, physical endurance measured in rotarod was sex-sensitive, with 3xTg-AD and non-transgenic females performing better. However, they showed the highest indicators of frailty, sarcopenia and alteration of the HPA axis. Finally, functional impairments and alterations in 3xTg-AD mice are related to Alzheimer's disease stages, providing a scenario to understand the heterogeneity of non-cognitive symptoms of motor performance.