Predicció anatòmico-clínica del risc d’evolució desfavorable en el pacient amb trastorn mental cap a la medicina personalitzada

Abstract

Els tres objectius principals en la teràpia en pacients amb trastorn mental són aconseguir una remissió simptomàtica, la recuperació social i reduir el risc de futures recaigudes. Poder estimar el risc que succeeixin aquests objectius serà, per tant, de màxima importància. I si bé, és important millorar els símptomes de l’episodi actual per tal d’aconseguir la remissió simptomàtica, és igualment important preveure el risc de recaiguda, ja que al voltant del 30% dels pacients amb un primer episodi psicòtic (PEP) recauran abans del primer any, i fins a un 80% ho faran abans de 5 anys. L’objectiu d’aquesta tesi ha estat crear I validar un model d’estimació del risc de recaiguda després d’un primer episodi psicòtic a partir de dades clíniques I de ressonància magnètica, usant dades de diferents centres de l’estat. La tesi està formada per dos articles: 1) en el primer es mostra la importància de controlar l’efecte potencial del centre en el moment d’avaluar el rendiment d’un model i es proporcionen formes sobre com fer-ho, i 2) en el segon s’explica el procés per a la creació del model, es facilita una eina per a aplicar-ho fàcil i es valida en una mostra de 227 pacients amb un primer brot psicòtic. Per a poder realitzar aquest objectiu, dins d’aquest treball s’han abordat primer dues qüestions metodològiques: a) com controlar el biaix potencial pel fet de tenir dades multicèntriques; i b) quines són les característiques de la ressonància magnètica cerebral estructural i el pre-processament òptim per tal d’aconseguir millors prediccions. Per tal de controlar l’efecte del centre en estimar el rendiment d’un model multicèntric: primer es demostra la importància que té controlar aquest efecte amb dades sintètiques i dades reals; a continuació es proposen dos mètodes per tal d’evitar la presència d’aquest biaix, i es detallen les característiques per tal d’escollir el que s’adapta millor a les dades. A més, es facilita una eina de fàcil ús per tal que es pugui controlar aquest efecte de forma fàcil. Respecte a aconseguir les característiques idònies de la ressonància magnètica cerebral estructural i el pre-processament òptim per a una millor predicció, s’han utilitzat dues bases de dades independents per tal de veure quines característiques ajuden a una millor rendiment dels models comparant diferents configuracions. Per a la creació de l’eina, s’han utilitzat tècniques d’Intel·ligència Artificial sobre dades de ressonància magnètica cerebral conjuntament amb dades clíniques per tal de detectar els pacients amb un risc alt de recaiguda després de patir un primer episodi psicòtic. Per a fer-ho es va crear un model utilitzant una cohort de 227 subjectes que havien patit un PEP. El model va ser capaç de detectar correctament els pacients en alt risc de recaiguda. Estadísticament vam detectar que els pacients classificats com a alt risc tenien un risc de recaiguda vora 5 vegades més alt que els classificats com a baix risc. Finalment, en aquesta tesi s’ha pogut demostrar que és possible estimar el risc de recaiguda dels pacients amb PEP utilitzant dades de ressonància magnètica cerebral estructural conjuntament amb dades clíniques, i que això funciona millor que utilitzant els dos conjunts per separat. I a més, s’han facilitat eines per a poder utilitzar les diferents metodologies exposades en la tesi de forma senzilla.

Los tres principales objetivos en la terapia en pacientes con trastorno mental son conseguir una remisión sintomática, la recuperación social y reducir el riesgo de futuras recaídas. Poder estimar el riesgo de que sucedan estos objetivos será, por tanto, de máxima importancia. Y si bien, es importante mejorar los síntomas del episodio actual para conseguir la remisión sintomática, es igualmente importante prever el riesgo de recaída, ya que alrededor del 30% de los pacientes con un primer episodio psicótico (PEP) recaerán antes del primer año y hasta un 80% lo harán antes de 5 años. El objetivo de esta tesis ha sido crear y validar un modelo de estimación del riesgo de recaída después de un primer episodio psicótico a partir de datos clínicos y de resonancia magnética, usando datos de diferentes centros del estado. La tesis está formada por dos artículos: 1) en el primero se muestra la importancia de controlar el efecto potencial del centro en el momento de evaluar el rendimiento de un modelo y se proporcionan formas sobre cómo hacerlo, y 2) en el segundo se explica el proceso para la creación del modelo, se facilita una herramienta para su fácil aplicación y se valida en una muestra de 227 pacientes con un primer brote psicótico. Para poder realizar este objetivo, dentro de este trabajo se han abordado primero dos cuestiones metodológicas: a) cómo controlar el sesgo potencial por tener datos multicéntricos; y b) cuáles son las características de la resonancia magnética cerebral estructural y el pre-procesamiento óptimo para conseguir mejores predicciones. Para controlar el efecto del centro al estimar el rendimiento de un modelo multicéntrico: primero se demuestra la importancia que tiene controlar este efecto con datos sintéticos y datos reales; a continuación se proponen dos métodos para evitar la presencia de este sesgo, detallando las características para escoger el que mejor se adapta a los datos. Además, se facilita una herramienta de fácil manejo para que se pueda controlar este efecto de forma fácil. Respecto a conseguir las características idóneas de la resonancia magnética cerebral estructural y el pre-procesamiento óptimo para una mejor predicción, se han utilizado dos bases de datos independientes para ver qué características ayudan a un mejor rendimiento de los modelos comparando diferentes configuraciones. Para la creación de la herramienta, se han utilizado técnicas de Inteligencia Artificial sobre datos de resonancia magnética cerebral conjuntamente con datos clínicos para detectar a los pacientes con un alto riesgo de recaída tras sufrir un primer episodio psicótico. Para ello se creó un modelo utilizando una cohorte de 227 sujetos que habían sufrido un PEP. El modelo fue capaz de detectar correctamente a los pacientes en alto riesgo de recaída. Estadísticamente detectamos que los pacientes clasificados como alto riesgo tenían un riesgo de recaída cerca de 5 veces mayor que los clasificados como bajo riesgo. Por último, en esta tesis se ha podido demostrar que es posible estimar el riesgo de recaída de los pacientes con PEP utilizando datos de resonancia magnética cerebral estructural conjuntamente con datos clínicos, y que esto funciona mejor que utilizando ambos conjuntos por separado. Además, se han facilitado herramientas para poder utilizar las diferentes metodologías expuestas en la tesis de forma sencilla.

The three main goals in therapy for patients with mental disorders are to achieve symptomatic remission, social recovery, and reduce the risk of future relapses. Estimating the risk of these goals being achieved will therefore be of utmost importance. And while it is important to improve the symptoms of the current episode to achieve symptomatic remission, it is equally important to predict the risk of relapse, as around 30% of patients with a first episode of psychosis (FEP) will relapse within the first year, and up to 80% will do so within five years. This thesis aims to create and validate a relapse risk estimation model for patients after a first episode of psychosis using clinical and magnetic resonance imaging data from different centers in Spain. The thesis consists of two articles: 1) the first one shows the importance of controlling the potential site effect when evaluating the performance of a model and provides ways to do so, and 2) the second one explains the process for creating the model, provides an easy-to-use tool for applying it, and validates it on a sample of 227 patients with an FEP. To achieve this goal, this work addresses two methodological issues: a) how to control the potential bias of having multicenter data; and b) what are the characteristics of structural brain magnetic resonance imaging and the optimal preprocessing to achieve better predictions. To control the center effect in estimating the performance of a multicenter model, first, the importance of controlling this effect with synthetic and real data is demonstrated; then, two methods are proposed to avoid the presence of this bias, and the characteristics are detailed to choose the one that best fits the data. Additionally, an easy-to-use tool is provided to control this effect easily. Regarding achieving the appropriate characteristics of structural brain magnetic resonance imaging and optimal preprocessing for better prediction, two independent databases were used to see which characteristics help to better performance of the models by comparing different configurations. For the creation of the tool, Artificial Intelligence techniques were used on brain magnetic resonance imaging data and clinical data to detect patients with a high risk of relapse after experiencing a first episode of psychosis. To do this, a model was created using a cohort of 227 subjects who had experienced an FEP. The model was able to detect patients at high risk of relapse correctly. Statistically, the model detected that patients classified as at high risk of relapse had almost five times higher risk than those classified as at low risk of relapse. Finally, in this thesis it has been demonstrated that it is possible to estimate the relapse risk of patients with an FEP using structural brain magnetic resonance data together with clinical data, and that this approach works better than using neuroimage or clinical data separately. And in addition, several tools have been provided to facilitate the use of the different methodologies presented in the thesis.