Aplicacions de big data per a l’estudi del procés fisiològic de l’envelliment i les malalties associades a l’edat

Abstract

El procés d’envelliment és un fenomen universal que porta a la pèrdua de l’homeòstasi i a un increment del risc de patir malalties associades a l’edat i la mort. Tot i ser un procés universal, existeixen diferents trajectòries que defineixen la qualitat de vida dels individus i la seva longevitat. Entendre aquesta vulnerabilitat individual és essencial per prevenir patologies associades a l’edat com la Malaltia d’Alzheimer (AD). La naturalesa global de l’envelliment fa que es requereixin estudis amb mostres molt grans i heterogènies. Gràcies a la digitalització dels registres mèdics i l'augment de l'accessibilitat de les proves moleculars, actualment es té accés a un gran nombre de variables d’alta complexitat referents a aquestes grans mostres (Big Data). En aquest sentit, les històries clíniques electròniques, que inclouen dades demogràfiques, clíniques i variables de laboratori, entre d’altres, són un recurs molt valuós per millorar l’enteniment del procés d’envelliment i les seves patologies associades. No obstant això, cal complementar-les amb tècniques complexes, com la metabolòmica i la lípidòmica, per comprendre els mecanismes bàsics associats. La present tesi pretén, mitjançant l’anàlisi de Big Data, i) estudiar les trajectòries d’envelliment i la seva relació amb la longevitat humana, ii) millorar les tècniques de preprocessat de dades metabolòmiques i iii) aprofundir en les vies metabòliques alterades durant l’envelliment i l’AD. Per fer-ho, s’ha analitzat una cohort de 482.058 individus d’entre 50 i 112 anys (50,4% dones) de la base de dades SIDIAP i s’ha demostrat que i) l’edat d’aparició de malalties es retarda gradualment amb l’increment de la longevitat, ii) el nombre de sistemes lliure de malaltia disminueix fins a longevitats de 87-88 anys i després incrementa gradualment, iii) les dones longeves són menys susceptibles a patir malalties en múltiples sistemes, iv) les malalties i el percentatge de vida lliure de malaltia contribueixen a explicar la variabilitat en la longevitat, i v) l’afectació sistèmica durant l’envelliment és sexe-dependent. Paral·lelament, s’han aplicat tècniques de metabolòmica i lipidòmica d’alt rendiment en cohorts d’envelliment i AD. Per millorar les correccions de senyals dels metabòlits s’han desenvolupat tècniques d’anàlisi de dades longitudinals. El metabolipidoma plasmàtic d’una cohort de 1.030 individus d’entre 50 i 98 anys (45,9% dones) ha demostrat que el metabolisme lipídic i d’aminoàcids aromàtics són claus per entendre l’envelliment. S’ha descrit i) una disminució de la β-oxidació mitocondrial i una desregulació del metabolisme energètic, que pot ser clau en l’increment d’estrès oxidatiu i inflamació característics de l’envelliment, ii) una afectació del metabolisme dels aminoàcids aromàtics derivats de microbiota intestinal que posa de rellevància la importància de l’eix intestí-cervell en aquest procés i iii) la importància de tenir en compte el sexe en els estudis d’envelliment. La caracterització de les alteracions del lipidoma en còrtex cerebral (substància gris) i substancia blanca en AD de 35 individus (48,6% dones) demostra que i) existeix un perfil resistent a l’oxidació en la substància blanca d’individus sans i ii) el perfil lipidòmic de la substància blanca es modifica de forma més pronunciada en AD que el de substància gris, implicant en totes dues substàncies alteracions en lípids responsables de l’estructura de membranes cel·lulars, la bioenergètica, la protecció antioxidant i la senyalització cel·lular. Els resultats destaquen la necessitat d'abordar l'envelliment des d'una perspectiva multifactorial per definir trajectòries individuals d'envelliment i promoure un envelliment saludable sense malalties.

El proceso de envejecimiento es un fenómeno universal que conduce a la pérdida de la homeostasis y a un incremento del riesgo de padecer enfermedades asociadas a la edad y la muerte. Aunque es un proceso universal, existen diferentes trayectorias que definen la calidad de vida de los individuos y su longevidad. Entender esta vulnerabilidad individual es esencial para prevenir patologías asociadas a la edad como la Enfermedad de Alzheimer (AD). La naturaleza global del envejecimiento hace que se requieran estudios con muestras muy grandes y heterogéneas. Gracias a la digitalización de los registros médicos y al aumento de la accesibilidad de las pruebas moleculares, actualmente se tiene acceso a un gran número de variables de alta complejidad referentes a estas grandes muestras (Big Data). En este sentido, las historias clínicas electrónicas, que incluyen datos demográficos, clínicos y variables de laboratorio, entre otros, son un recurso muy valioso para mejorar el entendimiento del proceso de envejecimiento y sus patologías asociadas. Sin embargo, es necesario complementarlas con técnicas complejas, como la metabolómica y la lípidómica, para comprender los mecanismos básicos asociados. La presente tesis pretende, mediante el análisis de Big Data, i) estudiar las trayectorias de envejecimiento y su relación con la longevidad humana, ii) mejorar las técnicas de preprocesado de datos metabolómicos y iii) profundizar en las vías metabólicas alteradas durante el envejecimiento y el AD. Para ello, se ha analizado una cohorte de 482.058 individuos de entre 50 y 112 años (50,4% mujeres) de la base de datos SIDIAP y se ha demostrado que i) la edad de aparición de enfermedades se retrasa gradualmente con el incremento de la longevidad, ii) el número de sistemas libre de enfermedad disminuye hasta longevidades de 87-88 años y después incrementa gradualmente; iii) las mujeres longevas son menos susceptibles a padecer enfermedades en múltiples sistemas, iv) las enfermedades y el porcentaje de vida libre de enfermedad contribuyen a explicar la variabilidad en la longevidad, y v) la afectación sistémica durante el envejecimiento es sexo-dependiente. Paralelamente, se han aplicado técnicas de metabolómica y lipidómica de alto rendimiento en cohortes de envejecimiento y AD. Para mejorar las correcciones de señales de los metabolitos se han desarrollado técnicas de análisis de datos longitudinales. El metabolipidoma plasmático de una cohorte de 1.030 individuos de entre 50 y 98 años (45,9% mujeres) ha demostrado que el metabolismo lipídico y de aminoácidos aromáticos son claves para entender el envejecimiento. Se ha descrito i) una disminución de la β-oxidación mitocondrial y una desregulación del metabolismo energético, que puede ser clave en el incremento de estrés oxidativo e inflamación característicos del envejecimiento; ii) una afectación del metabolismo de los aminoácidos aromáticos derivados de microbiota intestinal que pone de relevancia la importancia del eje intestino-cerebro en este proceso y iii) la importancia de tener en cuenta el sexo en los estudios de envejecimiento. La caracterización de las alteraciones del lipidoma en córtex cerebral (sustancia gris) y sustancia blanca en AD de 35 personas (48,6% mujeres) demuestra que i) existe un perfil resistente a la oxidación en la sustancia blanca de individuos sanos y ii) el perfil lipidómico de la sustancia blanca se modifica de forma más pronunciada en AD que el de sustancia gris, implicando en ambas sustancias alteraciones en lípidos responsables de la estructura de membranas celulares, bioenergética, protección antioxidante y señalización celular. Los resultados destacan la necesidad de abordar el envejecimiento desde una perspectiva multifactorial para definir trayectorias individuales de envejecimiento y promover un envejecimiento saludable sin enfermedades.

The aging process is a universal phenomenon that leads to the loss of homeostasis and an increased risk of age-related diseases and death. While it is a universal process, different aging trajectories define individuals' quality of life and longevity. Understanding this individual vulnerability is essential to prevent age-related pathologies like Alzheimer's Disease (AD). The global nature of aging requires studies with large and heterogeneous samples. Thanks to the digitization of medical records and increased accessibility to molecular tests, there is access to a wealth of complex data in these large datasets (Big Data). Electronic health records, including demographic, clinical, and laboratory data, are a valuable resource for enhancing our understanding of the aging process and its associated pathologies. However, complex techniques like metabolomics and lipidomics are needed to comprehend the underlying mechanisms. This thesis, through Big Data analysis, aims to i) study aging trajectories and their relationship with human longevity, ii) improve metabolomic data preprocessing techniques, and iii) delve into altered metabolic pathways during aging and AD. For this purpose, a cohort of 482,058 individuals aged 50 to 112 years (50.4% female) from the SIDIAP database was analysed, demonstrating that i) the age of disease onset gradually delays with increased longevity, ii) the number of disease-free systems decreases until ages of 87-88 and then gradually increases, iii) long-lived women are less susceptible to multiple-system diseases, iv) diseases and the percentage of disease-free life contribute to explaining longevity variability, and v) systemic involvement during aging is sex-dependent. Concurrently, high-throughput metabolomic and lipidomic techniques were applied to aging and AD cohorts. To enhance metabolite signal corrections, longitudinal data analysis techniques were developed. The plasma metabolipidome of a cohort of 1030 individuals aged 50 to 98 years (45.9% female) demonstrated that lipid and aromatic amino acid metabolism are crucial for understanding aging. Specifically, i) mitochondrial β-oxidation decreases and energy metabolism dysregulates, potentially contributing to characteristic oxidative stress and inflammation during aging; ii) intestinal microbiota-derived aromatic amino acid metabolism is affected, highlighting the importance of the gut-brain axis in this process, and iii) the importance of considering sex in aging studies. Characterizing lipidomic alterations in the grey matter and white matter of the brain in AD of de 35 individuals (48.6% women) reveals i) an oxidation-resistant profile in the white matter of healthy individuals and ii) more pronounced changes in the white matter lipidome in AD compared to the grey matter, implicating lipid alterations in membrane structure, bioenergetics, antioxidant protection, and cellular signalling in both substances. These results underscore the need to address aging from a multifactorial perspective to define individual aging trajectories and promote healthy aging without diseases.