Marcadores séricos y alteraciones en el metabolismo lipídico y su relación con la disfunción miocárdica subclínica en sujetos con diabetes mellitus

Abstract

És conegut que els paràmetres lipídics convencionals són insuficients per a categoritzar degudament el risc cardiovascular en determinats pacients. Aquesta limitació és un problema més evident en subjectes amb diabetis, en els quals s'ha demostrat la presència de canvis proaterogènics perceptibles únicament a nivell del perfil lipoproteic avançat, caracteritzat per alteracions en el nombre i mida de partícules lipoproteiques, així com en el seu contingut en colesterol o triglicèrids. No obstant,es disposa de poca informació sobre els canvis produïts a nivell de les lipoproteïnes mitjançant l'estudi de subjectes amb diferents alteracions en el metabolisme de la glucosa provinents d'una mateixa àrea geogràfica.

D'altra banda, hi ha evidència científica de la presència d'una forma de miocardiopatia específica en la població amb diabetis que pot aparèixer en absència d'hipertensió o cardiopatia isquèmica, la miocardiopatia diabètica. L'etiopatogènia d'aquesta entitat, caracteritzada pel seu caràcter subclínic en els seus primers estadis, és complexa i actualment no està completament caracteritzada, però dins de la mateixa podríem destacar el paper de la inflamació sistèmica i dels fenòmens de lipotoxicitat. Hi ha pocs estudis que hagin estudiat la implicació d'aquestes vies en el col·lectiu de població amb diabetis tipus 1, especialment vulnerable a l'aparició d'insuficiència cardíaca d'etiologia no isquèmica.

El primer estudi d'aquesta tesi doctoral ha demostrat la presència d'alteracions en el perfil lipoproteic avançat entre subjectes en situació de normoglucèmia en comparació amb subjectes amb diabetis tipus 2. Aquestes alteracions observades van ser especialment en lipoproteïnes diferents a les LDL, com les VLDL, que també estan associades amb un major risc cardiovascular i que actualment no són un objectiu d'intervenció terapèutica ni una eina per a la predicció del risc cardiovascular. D'altra banda, en subjectes amb normoglucèmia, s'ha observat un perfil avançat més favorable en dones. Per contra, els índexs d'adipositat relacionats amb la resistència insulínica estaven associats positivament amb un perfil lipoproteic més proaterogènic. Les nostres troballes confirmen la utilitat de l'anàlisi lipoproteic avançat per a descobrir noves dianes terapèutiques i estratègies preventives en la malaltia cardiovascular.

En el segon estudi d'aquesta tesi doctoral, vam estudiar el paper del perfil lipoproteic i glicoproteic avançat com a possibles vies implicades amb l'aparició de miocardiopatia diabètica. En aquest estudi, s'ha demostrat una associació existent entre les lipoproteïnes riques en triglicèrids (VLDL i IDL) i el biomarcador proinflamatori GlycA, amb la presència de disfunció miocàrdica subclínica en una població de subjectes amb diabetis mellitus tipus 1 sense malaltia cardiovascular, amb una major capacitat predictiva que altres factors de risc clàssics reconeguts d'insuficiència cardíaca. D'acord amb això, proposem un paper primordial de les característiques de les lipoproteïnes riques en triglicèrids i de la inflamació sistèmica reflectida pel biomarcador GlycA en la disfunció miocàrdica subclínica en subjectes amb diabetis tipus 1.

Es conocido que los parámetros lipídicos convencionales son insuficientes para categorizar debidamente el riesgo cardiovascular en determinados pacientes. Esta limitación es un problema más evidente en sujetos con diabetes, en los que se ha demostrado la presencia de cambios proaterogénicos perceptibles únicamente a nivel del perfil lipoproteico avanzado, caracterizado por alteraciones en el número y tamaño de partículas lipoproteicas, así como en su contenido en colesterol o triglicéridos. Se dispone, no obstante, de escasa información acerca de los cambios producidos a nivel de las lipoproteínas mediante el estudio de sujetos con diferentes alteraciones en el metabolismo de la glucosa provenientes de una misma área geográfica.

Por otro lado, existe evidencia científica de la presencia de una forma de miocardiopatía específica en población con diabetes que puede aparecer en ausencia de hipertensión o cardiopatía isquémica, la miocardiopatía diabética. La etiopatogenia de esta entidad, caracterizada por su carácter subclínico en sus primeros estadios, es compleja y actualmente no está completamente caracterizada, pero dentro de la misma podríamos destacar el papel de la inflamación sistémica y de los fenómenos de lipotoxicidad. Existen pocos estudios que hayan estudiado la implicación de estas vías en el colectivo de población con diabetes tipo 1, especialmente vulnerable a la aparición de insuficiencia cardiaca de etiología no isquémica.

El primer estudio de esta tesis doctoral ha demostrado la presencia de alteraciones en el perfil lipoproteico avanzado entre sujetos en situación de normoglucemia en comparación con sujetos con diabetes tipo 2. Estas alteraciones observadas fueron especialmente en lipoproteínas distintas a las LDL, como las VLDL, que también están asociadas con un mayor riesgo cardiovascular y que actualmente no son un objetivo de intervención terapéutica ni una herramienta para la predicción del riesgo cardiovascular. Por otro lado, en sujetos con normoglucemia, se ha observado un perfil avanzado más favorable en mujeres. Por el contrario, los índices de adiposidad relacionados con la resistencia insulínica estaban asociados positivamente con un perfil lipoproteico más proaterogénico. Nuestros hallazgos confirman la utilidad del análisis lipoproteico avanzado para descubrir nuevas dianas terapéuticas y estrategias preventivas en la enfermedad cardiovascular.

En el segundo estudio de esta tesis doctoral, estudiamos el papel del perfil lipoproteico y glicoproteico avanzado como posibles vías implicadas con la aparición de miocardiopatía diabética. En dicho estudio, se ha demostrado una asociación existente entre las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL e IDL) y el biomarcador proinflamatorio GlycA, con la presencia de disfunción miocárdica subclínica en una población sujetos con diabetes mellitus tipo 1 sin enfermedad cardiovascular, con una capacidad predictiva mayor que otros factores de riesgo clásicos reconocidos de insuficiencia cardiaca. De acuerdo con esto, proponemos un papel primordial de las características de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y de la inflamación sistémica reflejada por el biomarcador GlycA en la disfunción miocárdica subclínica en sujetos con diabetes tipo 1.

Conventional lipid parameters are known to be insufficient to properly categorize the cardiovascular risk of certain patients. This is a more evident problem in subjects with diabetes, in whom the presence of perceptible proatherogenic changes have been demonstrated only at the advanced lipoprotein profile level, characterized by alterations in the number and size of lipoprotein particles, as well as in their cholesterol or triglyceride content. However, there are few data available on the changes produced at the level of lipoproteins when studying subjects with different degrees of impaired glucose metabolism in the same geographic area.

On the other hand, there is scientific evidence of the presence of a specific form of cardiomyopathy in the diabetic population that can occur in the absence of hypertension or ischemic heart disease: diabetic cardiomyopathy. The etiopathogenesis of this entity, characterized by its subclinical course in its early stages, is complex and currently not fully characterized, but within it, we could highlight the role of systemic inflammation and lipotoxicity phenomena. There are few studies on the involvement of these pathways in the population with type 1 diabetes, especially vulnerable to the development of non-ischemic heart failure.

The first study of this doctoral thesis demonstrates the presence of alterations in the advanced lipoprotein profile among patients with normoglycemia compared to patients with type 2 diabetes. The observed alterations were especially seen in lipoproteins other than LDL, such as VLDL, which are also associated with a higher cardiovascular risk and are not currently a target of therapeutic intervention or a tool for cardiovascular risk prediction. On the other hand, we observed a more favorable advanced profile in women with normoglycemia. By contrast, adiposity indexes related to insulin resistance were positively associated with a more proatherogenic lipoprotein profile. Our findings support the utility of the advanced lipoprotein analysis to uncover new therapeutic targets and preventive strategies in cardiovascular disease.

The second study of this doctoral thesis investigates the role of advanced lipoprotein and glycoprotein profiles as possible pathways involved in the development of diabetic cardiomyopathy. In this study, we demonstrate an association between triglyceride-rich lipoproteins (VLDL and IDL) and the proinflammatory biomarker GlycA, with the presence of subclinical myocardial dysfunction in a population of subjects with type 1 diabetes without cardiovascular disease, with a greater predictive capacity compared with other recognized classic risk factors for heart failure. Therefore, we propose a pivotal role of triglyceride-rich lipoproteins characteristics and systemic inflammation reflected by the GlycA biomarker in subclinical myocardial dysfunction in subjects with type 1 diabetes.