Impact of Immunological Aging on Viral Infections: Immune Dysregulation in People Aging with HIV and SARS-CoV-2 Immune Responses in Older Adults

Abstract

L’envelliment va acompanyat d’un deteriorament progressiu de la funció immunitària, fet que augmenta la susceptibilitat a infeccions, redueix l’eficàcia de les vacunes i contribueix a una major càrrega de malalties relacionades amb l’edat. En aquesta tesi, hem explorat com l’envelliment afecta al sistema immunitari en el context d’infeccions virals cròniques i agudes. En el primer capítol de la tesi, vam investigar l’envelliment immunitari en persones amb VIH en tractament antiretroviral (TAR), centrant-nos en l’activació immunitària, la senescència i l’esgotament en subpoblacions de cèl·lules T, B, monòcits i cèl·lules NK. A més, hem desenvolupat un nou mètode per mesurar la longitud relativa dels telòmers com a indicador de senescència cel·lular. Els nostres resultats van mostrar una activació immune persistent i algunes disfuncions immunes en persones amb VIH en TAR, especialment en individus més joves, fet que ens va portar a proposar un nou model d'envelliment immunològic per a aquesta població. En el segon capítol, vam analitzar la resposta immune a la infecció per SARS-CoV-2, el calendari complet de vacunació i la dosi de reforç en persones grans, especialment aquelles que viuen en residències, i les hem comparat amb individus més joves. Hem mesurat els nivells i l'aviditat dels anticossos específics contra la SARS-CoV-2, la capacitat neutralitzant, i hem analitzat les respostes específiques de cèl·lules B i T. Els nostres resultats van revelar que les persones grans, especialment aquelles només vacunades i que mai no havien estat infectades, van generar una resposta immune més feble i menys duradora a la vacunació en comparació amb els individus més joves. Tot i que les dosis de reforç van millorar la immunitat, la resposta va continuar sent més dèbil i menys sostinguda. Sorprenentment, les persones grans que havien estat tant infectades com vacunades van desenvolupar una immunitat comparable a la observada en el grup més jove. Aquests resultats subratllen la necessitat d'estratègies de vacunació adaptades a l'edat, incloent-hi possibles dosis de reforç més freqüents, per optimitzar la protecció contra la SARS-CoV-2 en persones grans. Aquesta tesi destaca l’impacte de l’envelliment i les infeccions virals en la funció immunitària. En persones amb VIH en TAR, l’activació immunitària persistent accelera l’envelliment immunològic, fet que subratlla la necessitat de revigoritzar el sistema immunitari. En adults grans, la resposta més feble a la vacunació contra el SARS-CoV-2 posa en relleu la importància de programes d’intervenció adaptats per millorar la protecció. Aquests resultats donen suport a estratègies dirigides a mitigar la disfunció immunitària i reforçar la resiliència davant les infeccions.

El envejecimiento va acompañado de un deterioro progresivo de la función inmunitaria, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones, reduce la eficacia de las vacunas y contribuye a una mayor carga de enfermedades relacionadas con la edad. En esta tesis, exploramos cómo el envejecimiento afecta al sistema inmune en el contexto de infecciones virales crónicas y agudas. En el primer capítulo de la tesis, examinamos el envejecimiento inmunológico en personas con VIH en terapia antirretroviral (TAR), centrándonos en la activación inmunitaria, la senescencia y la disfunción en subpoblaciones de células T, B, monocitos y células NK. Además, desarrollamos un nuevo método para medir la longitud relativa de los telómeros como indicador de senescencia celular. Nuestros resultados mostraron una activación inmune persistente y algunas disfunciones inmunes en personas con VIH en TAR, especialmente en individuos más jóvenes, lo que nos llevó a proponer un nuevo modelo de envejecimiento inmunológico para esta población. En el segundo capítulo, investigamos la respuesta inmune a la infección por SARS-CoV-2, el esquema completo de vacunación y la dosis de refuerzo en personas mayores, especialmente aquellas que viven en residencias, y las comparamos con individuos más jóvenes. Medimos los niveles y la avidez de los anticuerpos específicos contra el SARS-CoV-2, la capacidad neutralizante, y analizamos las respuestas específicas de células B y T. Nuestros resultados revelaron que las personas mayores, especialmente aquellas solo vacunadas y que nunca habían sido infectadas, generaron una respuesta inmune más débil y menos duradera a la vacunación en comparación con los individuos más jóvenes. Aunque las dosis de refuerzo mejoraron la inmunidad, la respuesta continuó siendo más débil y menos sostenida. Sorprendentemente, las personas mayores que habían sido tanto infectadas como vacunadas desarrollaron una inmunidad comparable a la observada en el grupo más joven. Estos resultados subrayan la necesidad de estrategias de vacunación adaptadas a la edad, incluyendo posibles dosis de refuerzo más frecuentes, para optimizar la protección contra el SARS-CoV-2 en personas mayores. Esta tesis destaca el impacto del envejecimiento y las infecciones virales en la función inmunitaria. En personas con VIH en TAR, la activación inmunitaria persistente acelera el envejecimiento inmunológico, lo que subraya la necesidad de revigorizar el sistema inmunitario. En adultos mayores, la respuesta más débil a la vacunación contra SARS-CoV-2 enfatiza la importancia de intervenciones adaptadas para mejorar la protección. Estos hallazgos apoyan estrategias dirigidas a mitigar la disfunción inmunitaria y fortalecer la resiliencia frente a infecciones.

Aging is accompanied by a progressive decline in immune function, increasing susceptibility to infections, impairing vaccine responses, and contributing to a higher burden of age-related conditions. In this thesis, we explored how aging affects immune system in the context of chronic and acute viral infections.

In the first chapter of the thesis, we investigated immune aging in people with HIV on antiretroviral therapy (ART), focusing on immune activation, senescence, and exhaustion across T cell, B cell, monocyte, and NK cell sub-populations. Additionally, we developed a new approach to measure relative telomere length as an indicator of cellular senescence. Our results showed persistent immune activation and some immune dysfunctions in people with HIV on ART, particularly in the younger individuals, leading us to propose a new model of immunological aging for this population.

In the second chapter, we investigated the immune response to SARS-CoV-2 infection, full vaccination schedule and booster dose in older adults, particularly those living in long-term care facilities, and compared them to younger individuals. We measured SARS-CoV-2-specific antibody levels and avidity, neutralizing capacity, and analyzed specific- B and T cell responses. Our findings revealed that older adults, especially those only vaccinated who have never been infected, mounted a weaker and less durable immune response to vaccination compared to younger individuals. While booster doses improved immunity, the response remained weaker and less sustained. Surprisingly, older adults who had both infection and vaccination developed immunity comparable to that observed in the younger group. These findings underscore the need for age-tailored vaccination strategies, including potentially more frequent booster doses, to optimize protection against SARS-CoV-2 in older adults. This thesis highlights the impact of aging and viral infections on immune function. In people with HIV on ART, persistent immune activation accelerates immune aging, emphasizing the need to reinvigorate the immune system. In older adults, weaker vaccine responses to SARS-CoV-2 underscore the importance of tailored interventions to enhance protection. These findings support targeted strategies to mitigate immune dysfunction and improve resilience against infections.