Novel Strategies to Improve the Efficacy and Safety of Antibody Drug Conjugates for HER2-Positive Breast Cancer

Abstract

Els conjugats anticòs-fàrmac (ADCs, per les seves sigles en anglès) han millorat el tractament de tumors hematològics i sòlids, amb onze teràpies aprovades i nombroses en investigació. Els ADCs dirigits a HER2 mostren una notable eficàcia clínica, amb dos aprovats per al càncer de mama HER2-positiu. Malgrat el seu èxit, la resistència intrínseca o adquirida i les toxicitats associades a la teràpia en limiten l’eficàcia. A més, no existeixen models preclínics adequats per avaluar les toxicitats associades a HER2. Per tant, persisteix la necessitat clínica de millorar l’eficàcia i la seguretat dels ADCs dirigits a HER2 per al tractament de tumors HER2-positius, així com de generar models murins adequats per predir les toxicitats relacionades amb HER2.

En aquesta tesi, descrivim tres estratègies innovadores per millorar aquestes limitacions. Primer, descrivim la millora en l’eficàcia dels ADCs contra HER2 integrant agents inductors de senescència cel·lular, com ara inhibidors de CDK4/6, per augmentar el seu efecte bystander en tumors amb nivells baixos de HER2. Segon, presentem el desenvolupament d’un ADC dirigit a p95HER2, una forma truncada d’HER2 i antigen específic de tumor expressat en un subgrup de tumors HER2-positius, i demostrem selectivitat cap a tumors p95HER2-positius amb un major potencial de seguretat. Tercer, expliquem la generació d’un nou model de ratolí knock-in que expressa HER2 humà, proporcionant una nova eina per avaluar les toxicitats de les teràpies dirigides a HER2. En conjunt, les nostres contribucions avancen el camp dels ADCs per a tumors HER2-positius desenvolupant estratègies de tractament combinatori que milloren l’efectivitat, introduint nous ADCs potencialment més segurs i generant models murins innovadors per millorar l’avaluació de la toxicitat associada a aquestes teràpies, amb l’objectiu de millorar els resultats clínics en pacients amb càncer de mama HER2-positiu i, potencialment, en altres tipus tumorals.

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs, por sus siglas en inglés) han mejorado el tratamiento de tumores hematológicos y sólidos, con once terapias aprobadas y numerosas en investigación. Los ADCs dirigidos a HER2 muestran una notable eficacia clínica, con dos aprobados para el cáncer de mama HER2-positivo. A pesar de su éxito, la resistencia intrínseca o adquirida y las toxicidades asociadas a la terapia limitan su eficacia. Además, no existen modelos preclínicos adecuados para evaluar las toxicidades asociadas a HER2. Por tanto, persiste la necesidad clínica de mejorar la eficacia y seguridad de los ADCs dirigidos a HER2 para el tratamiento de tumores HER2-positivos, así como de generar modelos murinos adecuados para predecir las toxicidades relacionadas con HER2.

En esta tesis, describimos tres estrategias innovadoras para mejorar estas limitaciones. Primero, describimos la mejora en la eficacia de los ADCs contra HER2 integrando agentes inductores de senescencia celular, como inhibidores de CDK4/6, para aumentar su efecto bystander en tumores con niveles bajos de HER2. Segundo, presentamos el desarrollo de un ADC dirigido a p95HER2, una forma truncada de HER2 y antígeno específico de tumor expresado en un subconjunto de tumores HER2-positivos, y demostramos selectividad hacia tumores p95HER2-positivos con una mayor potencial seguridad. Tercero, explicamos la generación de un nuevo modelo de ratón knock-in que expresa HER2 humano, proporcionando una nueva herramienta para evaluar las toxicidades de las terapias dirigidas a HER2. En conjunto, nuestras contribuciones avanzan el campo de los ADCs para tumores HER2-positivos desarrollando estrategias de tratamiento combinatorio que aumentan su efectividad, introduciendo nuevos ADCs potencialmente más seguros y generando modelos murinos innovadores para mejorar la evaluación de la toxicidad asociada a dichas terapias, con el objetivo de mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo y potencialmente en otros tipos tumorales

Antibody drug conjugates (ADCs) have markedly advanced the treatment of hematological and solid tumors, with eleven therapies currently approved and numerous others under investigation. HER2-targeted ADCs have shown remarkable clinical efficacy, with two approved for treating HER2-positive breast cancer (BC). Despite these successes, challenges such as intrinsic or acquired resistance and therapy-associated toxicities limit their therapeutic efficacy. In addition, there are no appropriate preclinical mouse models to test the potential toxicities related to HER2 targeting. Therefore, there remains a clinical need to improve the efficacy and safety of HER2-targeting ADCs for treating HER2-positive tumors and to generate adequate murine models to predict HER2-targeting-related toxicities.

In this thesis, we describe three innovative strategies to improve these limitations. First, we describe a strategy that enhances the efficacy of next-generation HER2-targeting ADCs by integrating cellular senescence-triggering agents, like CDK4/6 inhibitors, to increase their bystander effect in HER2-low tumors. Second, we present the development and preclinical assessment of a novel next-generation ADC targeting p95HER2, a truncated form of HER2 that is a tumor-specific antigen expressed in a subset of HER2-positive tumors, and demonstrate that it selectively targets p95HER2-positive tumors with a potentially improved safety profile. Third, we explain the generation of a novel knock-in mouse model expressing human HER2 under the murine Erbb2 promoter, providing a refined tool for evaluating the toxicities associated with HER2-targeted therapies. Collectively, these contributions advance the field of ADCs for HER2-positive tumors by developing combinatorial treatment strategies that increase their effectivity, introducing novel potentially safer ADCs, and generating innovative murine models to assess therapy-associated toxicity, ultimately aiming to improve patient outcomes in HER2-positive BC and potentially in other malignancies.