Study of molecular mechanisms implicated in the TGF-beta oncogenic effect in Glioma

Abstract

The TGF-beta oncogenic effect has been widely studied. In glioma, TGF-beta has an oncogenic role increasing cell proliferation and glioma-initiating cell (GIC) self-renewal capacity. During the investigation of this thesis, I have studied the oncogenic role of TGF-beta focusing in its action on GICs. First of all, we have characterized the population of GICs and its biomarkers CD44high/Id1+. We have demonstrated that this population has tumor initiating capacity in vivo and that they depend on the TGF-beta pathway activity, thus they can be targeted by inhibitors of TGF-beta. Furthermore, we have observed that this population CD44high/Id1+ tend to be located in a perivascular niche and we described that endothelial cells provide TGF-beta to the local microenvironment to maintain GICs properties such as self-renewal capacity and tumorigenic potential. One of the main characteristics of GICs is their resistance to conventional treatments such as radiotherapy. We observed an enrichment of CD44high/Id1+ GICs after radiotherapy. Targeting GICs with TGF-beta inhibitor radiosensitizes CD44high/Id1+ cells. One important mediator of TGF-beta oncogenic effect is the transcription factor Runx1. Runx1 is necessary for LIF induction by TGF-beta, thus maintaining GICs self-renewal capacity and undifferentiated state. Furthermore, Runx1 is also necessary for the mesenchymal phenotype of GBM and for tumor formation in vivo. In glioma patients we observe that Runx1 levels correlate with tumor grade and overexpression of Runx1 is a poor-prognosis factor. This is the first time we postulate that Runx1 is an important mediator of the TGF-beta oncogenic effect in glioma.

L’efecte oncogènic del TGF-beta ha estat àmpliament estudiat. En el cas del glioma, el TGF-beta te un rol oncogènic promovent la proliferació de les cèl•lules tumorals i el manteniment de les cèl•lules iniciadores de glioma i la seva capacitat d’auto-renovació. Durant aquesta tesi, hem estudiat el paper oncogènic del TGF-beta sobre la població de cèl•lules iniciadores de glioma caracteritzades per l’expressió dels marcadors CD44high/Id1+. Aquestes cèl•lules tenen capacitat d’iniciar tumors in vivo i són regulades per la via de TGF-beta i, per tant, podem atacar-les amb fàrmacs que inhibeixin la via de senyalització de TGF-beta. Hem descrit que aquestes cèl•lules iniciadores de glioma CD44high/Id1+ es troben en alguns casos localitzades a prop dels vasos en un nínxol peri-vascular. En aquests casos, el TGF-beta present en l’ambient, és secretat per les cèl•lules endotelials i és necessari per tal de mantenir les característiques de les cèl•lules iniciadores de glioma com ara la seva capacitat d’auto-renovació i la generació de tumors. Això posa de manifest la importància de l’ambient tumoral com a font de citoquines i factors de creixement que contribueixen en el manteniment de les cèl•lules iniciadores tumorals. Una de les principals característiques de les cèl•lules iniciadores de glioma és la seva resistència a les teràpies convencionals com ara la radioteràpia. En aquest cas, s’observa que la població de cèl•lules iniciadores de glioma CD44high/Id1+ s’enriqueix després de irradiar les cèl•lules tant in vitro com in vivo, però la combinació amb inhibidors de la via de TGF-beta les torna més sensibles a l’efecte de la radioteràpia. Un dels principals mediadors de l’efecte oncogènic del TGF-beta és el factor de transcripció Runx1, que es necessari per la inducció de LIF així com de diversos gens del fenotip mesenquimal. També és necessari per al manteniment de la població de cèl•lules iniciadores de glioma CD44high/Id1+ i el seu estat indiferenciat, així com per a la formació de tumors. En pacients de glioma, observem una correlació entre els nivells de Runx1 i un pitjor pronòstic del pacient, demostrant que Runx1 té un paper rellevant en glioma, entre d’altres coses com a mediador de l’efecte oncogènic del TGF-beta.